Генна терапія в оці - MedMix

Функціональні вдосконалення в генній терапії ока в основному пов’язані з покращенням зору в умовах зниженого освітлення.

Минуло десять років, як три групи в США та Англії паралельно проводили першу генну терапію сітківки у пацієнтів із спадковими захворюваннями сітківки з доленосною ранньою сліпотою. Перші результати були опубліковані в 2008 році. Захворювання засноване на дефіциті ферменту в пігментному епітелії сітківки, через що не може вироблятися активний зоровий пігмент (RPE65). Цьому передували дуже детальні дослідження на мишах, мавпах і собаках. У собак може бути продемонстрована експресія гена в пігментному епітелії сітківки протягом більше десяти років після одноразової ін'єкції під сітківку (субретинальна ін'єкція). Не було виявлено значних небажаних імунологічних побічних ефектів ні у собаки, ні у мавпи. Тим часом було проліковано 137 пацієнтів, з них 29 двосторонніх, загалом 166 очей (J Bennett 2017). Всі опубліковані на сьогодні результати свідчать про високий рівень безпеки, хірургічні ускладнення дуже рідкісні. Функціональні покращення в основному стосуються кращого зору в умовах зниженого освітлення; результати поліпшення гостроти зору не є значними. Повідомляється про збільшення поля зору.

генна

Принципи генної терапії

На додаток до терапії генної аугментації, так зване редагування геному в даний час є методом, який інтенсивно досліджується. Сюди не додано ген, але ген відновлюється на місці. В даний час метод розробляється в Університетській клініці очей Гіссен для використання на сітківці (Yanik et al. 2017). Є ще значні перешкоди, які потрібно подолати, перш ніж їх можна буде використовувати в організмі людини. Однак основною перевагою було б те, що, на відміну від терапії генною добавкою, доза гена залишається незмінною порівняно зі здоровими людьми і що захворювання, при яких мутація має так званий домінуючий негативний ефект, також можна лікувати.

Терапевтичні цілі. Залежно від механізму захворювання, метою є виправити основний дефект ферменту (як при дефіциті RPE65 та хоріоїдеремія), виправити білок каналу (як при ахроматопсії = вроджена повна дальтонізм) або виправити дефектний дихальний ланцюг у мітохондріях (органели, що виробляють енергію) в цитоплазмі клітин). На сьогоднішній день лише для спадкових захворювань сітківки виявлено понад 250 генів з мутаціями, що викликають захворювання.

Сучасні дослідження генної терапії на оці

Поточний огляд можна знайти на Bennett 2017, а також у постійно оновлюваній базі даних ClinicalTrials.gov. Наступні моногенні захворювання в даний час лікуються у фазах I/II та II фази:

  • Хоріодемія,
  • Ахроматопсія,
  • Спадкова атрофія зорового нерва Лебера (LHON),
  • Хвороба Старгардта,
  • Х-зчеплений ретиношизис,
  • МЕРТК,
  • Синдром Ашера.

Опубліковані в даний час дані доступні лише для хоріодемії: Nightstar X, Оксфордський університет. На сьогодні проліковано 44 ока 44 пацієнтів.

Хоріоїдеремія - це хвороба з вродженою нічною сліпотою та зростаючим концентричним обмеженням поля зору внаслідок посилення усадки пігментного епітелію сітківки та хоріокапілярису (кровоносного судинного шару). Терапія спрямована на збереження важливого центру сітківки (жовтої плями). Для перших шести пацієнтів, які отримували лікування в Оксфорді, тепер доступні дані протягом перших 3,5 років після лікування (Edwards et al. NEJM 2016). У двох пацієнтів спостерігалося значне поліпшення зору в лікуваному оці та подальше погіршення стану на необробленому оці. Додаткові пацієнти отримували лікування в Тюбінгені (шість очей), Альберта/Едмонтон, Канада (шість очей), Філадельфія, США, Spark Therapeutics (15 очей) та в Маямі, США (шість очей).

Проблема вимірювання результатів терапії

Сучасна терапія не може повернути атрофію клітин, яка вже сталася. Мета полягає або в поліпшенні функції клітин, які в принципі все ще є життєво важливими, шляхом корекції дефектного білка (RPE65, ахроматопсія) та/або зупинці прогресуючої дегенерації (хоріодемія, RPE65). Хоча перший механізм повинен бути швидко ідентифікований, другий механізм може зайняти роки, щоб бути визначеним із певністю. Оскільки в клітинних системах часто спостерігаються лише відносно незначні функціональні вдосконалення, які взагалі не регулярно перевіряються, розробка нових морфологічних та функціональних параметрів була і необхідна. Крім того, такі органи влади, як Управління з контролю за продуктами та ліками (FDA) та Європейське агентство з лікарських засобів (EMA), повинні бути впевнені, що ці нові показники стосуються пацієнта, якщо розроблені терапевтичні препарати мають бути схвалені для ширшого використання.

Щодо дефіциту RPE65, FDA нещодавно визнала, що покращення функції стрижня, виміряне кращим засвоєнням смуги перешкод за знижених умов освітлення, є параметром, що стосується пацієнта. Інші вимірювані величини, такі як тонкий аналіз оптичної когерентної томографії (ОКТ), пупілометрія та функціональна магнітно-резонансна томографія, все ще обговорюються. Цього року секція генетики DOG організовує симпозіум під назвою «Клінічна сторона експериментальних випробувань генної терапії для спадкових захворювань сітківки та зорового нерва» в рамках щорічного засідання Німецького офтальмологічного товариства (DOG) (див. Нижче). Серед спікерів - професор Кеті Хай, президент Spark Therapeutics. Крім того, професор Домінік Фішер, Тюбінген, повідомить про стан досліджень генної терапії в Тюбінгені.

Генна терапія RPE65 наближається до затвердження

Нещодавно Spark Therapeutics звернувся до FDA (Управління з контролю за продуктами та ліками) щодо затвердження препарату Voretigene Neparvovec (ймовірно торгова назва Luxturna) як терапевтичного засобу для рідкісних захворювань. Одночасно готується заявка на затвердження до європейського органу EMA (Європейське агентство з лікарських засобів). Після схвалення влади генна терапія препаратом Лукстурна проводитиметься у спеціалізованих центрах США та Європи. Дефіцит RPE65 - відносно рідкісне захворювання, яке протікає або як важка дистрофія сітківки в ранньому дитинстві (вроджений амавроз Лебера [LCA]), або як пігментний ретиніт з проявами в перші два десятиліття життя. За підрахунками, це моногенне захворювання страждає від 150 до 200 пацієнтів у Німеччині. В даний час в Гіссені перебувають близько 25 пацієнтів з дітьми та підлітками з дефіцитом RPE65.

Stieger K, Lorenz B. Специфічна генна терапія для спадкових захворювань сітківки. Оновлення. Клін Монбл Аугенгейлкд. 2014; 231 (3): 210-5.

Lorenz B, Wegscheider E, Hamel C, Preising MN, Stieger K. Просторово розв'язана спектральна чутливість як потенційний параметр зчитування в клінічних генетичних терапевтичних випробуваннях. Офтальмологічна Res. 2017 лип. 12 липня. Doi: 10.1159/000477257. [Epub перед друком]

Lorenz B, Strohmayr E, Zahn S, Friedburg C, Kramer M, Preising M, Stieger K. Хроматична пупілометрія розсікає функцію трьох різних світлочутливих популяцій клітин сітківки при дефіциті RPE65. Інвестуйте офтальмол Vis Sci. 2012 серпня; 53 (9): 5641-52.

Yanik M, Müller B, Song F, Gall J, Wagner F, Wende W, Lorenz B, Stieger K. Редагування геному in vivo як потенційна стратегія лікування успадкованих дистрофій сітківки. Prog Retin Eye Res.2017 січня; 56: 1-18. Огляд.

Zobor D, Werner A, Stanzial F, Benedicenti F, Rudolph G, Kellner U, Hamel C, Andréasson S, Zobor G, Strasser T, Wissinger B, Kohl S, Zrenner E; Консорціум RD-CURE. Клінічний фенотип CNGA3-пов'язаної ахроматопсії: Характеристика попередньої обробки при підготовці випробування генної замісної терапії. Інвестуйте офтальмол Vis Sci. 2017 лютого 1; 58 (2): 821-832.

Langlo CS, Patterson EJ, Higgins BP, Summerfelt P, Razeen MM, Erker LR, Parker M, Collison FT, Fishman GA, Kay CN, Zhang J, Weleber RG, Yang P, Wilson DJ, Pennesi ME, Lam BL, Chiang J, Chulay JD, Dubra A, Hauswirth WW, Carroll J; ACHM-001 Навчальна група. Залишкова структура фовеального конуса при пов'язаній з CNGB3 ахроматопсії. Інвестуйте офтальмол Vis Sci. 2016 серп. 1; 57 (10): 3984-95.

Michalakis S, Schön C, Becirovic E, Biel M. Генна терапія ахроматопсії. J Gene Med. 2017 бер; 19 (3). doi: 10.1002/jgm.2944. Огляд.

Edwards TL, Jolly JK, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Black GC, Webster AR, Lotery AJ, Holder GE, Xue K, Downes SM, Simunovic MP, Seabra MC, MacLaren RE. Гострота зору після генної терапії сітківки при хороідеремії. N Engl J Med.2016, 19 травня; 374 (20): 1996-8.

MacLaren RE, Groppe M, Barnard AR, Cottriall CL, Tolmachova T, Seymour L, Clark KR, Під час MJ, Cremers FP, Black GC, Lotery AJ, Downes SM, Webster AR, Seabra MC. Генна терапія сітківки у пацієнтів з хороїдеремією: початкові дані клінічного випробування фази 1/2. Ланцет. 2014 Бер 29; 383 (9923): 1129-37.

Харірі AH, Велага SB, Girach A, Ip MS, Le PV, Lam BL, Fischer MD, Sankila EM, Pennesi ME, Holz FG, MacLaren RE, Birch DG, Hoyng CB, MacDonald IM, Black GC, Tsang SH, Bressler NM, Ларсен М, Горін М.Б., Вебстер АР, Садда С.Р .; Дослідницька група з природознавства прогресування хороідеремії (НІЧ). Вимірювання та відтворюваність збереженої зони еліпсоїдної зони та збереженої ділянки пігментного епітелію сітківки в очах з хороїдеремією. Am J Офтальмол. 2017 липень; 179: 110-117.

Аштарі М, Ніконова Е.С., Маршалл К.А., Янг Дж. Дж., Араванд П., Пан У., Інг Г.С., Віллетт А.Е., Махмудіан М., Магуайер А.М., Беннетт Дж. Генна терапія у наступних пацієнтів з клінічним випробуванням RPE65. Офтальмологія. 2017 червня; 124 (6): 873-883.

Пріоритетна програма "Генно-клітинна терапія для протидії нейроретинальній дегенерації" (SPP 2127), http://www.dfg.de/foerderung/info_wissenschaft/2017/info_wissenschaft_17_22/.

Генна терапія в оці - нарешті прорив? Результати першого дослідження професор д-р мед. Біргіт Лоренц, директор клініки та поліклініки для офтальмології, Університет Юстуса Лібіха, Гіссен, на 115-му конгресі Німецького офтальмологічного товариства DOG, Берлін, вересень 2017 р.