Гепатит; Докладніше Випуск 12016 Вилікуваний гепатит С Що далі

Сьогодні SVR 12 є важливим моментом часу для оцінки результату терапії, але як це відбувається звідси для різних груп пацієнтів? Кого ще потрібно регулярно спостерігати? Що потрібно контролювати?

У роки терапії ПЕГ-ІФН та рибавірину вже було показано, що СВР 12, тобто відсутність РНК ВГС через 12 тижнів після закінчення терапії, свідчить про загоєння хронічного гепатиту С з високою достовірністю 1. Рецидив ВГС-РНК після SVR12 вже розглядався там здебільшого як ознака реінфекції, а не як пізній рецидив. Слід додати, що не всі дослідження того часу могли базуватися на надійних даних секвенування вірусів.

Пізніше можливий рецидив ВГС ?

Сьогодні американські та європейські FDA та EMA погоджуються, що SVR12 служить кінцевою точкою досліджень, спрямованих на зцілення. Все ще актуальна рекомендація EASL на 2015 рік (2016 рік настане у вересні) все ще робить наявність SVR48 умовою для абсолютного підтвердження вилікування від ВГС 2. Але в повсякденній клінічній практиці SVR4 з тестами HCV-РНК, доступними сьогодні після терапії DAA, є дуже безпечним і надійним часом для лікування хронічного гепатиту C. Однак в окремих випадках був описаний рецидив після SVR4. Остаточна оцінка цих випадків видається складною, але філогенетичний аналіз дозволяє зробити висновок, що в окремих випадках можливий пізній рецидив після SVR4 3,4 .

Тобто рецидив за SVR4 є надзвичайно рідкісним винятком. Різні реальні когорти, які були представлені на EASL 2016, ілюструють величину: у 885 пацієнтів моноцентричної реальної когорти, 92% з яких досягли SVR12 з терапією DAA (аналіз ITT), жоден рецидив після SVR4 виявлено 4. Рецидив після SVR12 ще рідше. Дослідження показують дуже високу відповідність> 99% для даних SVR12 та SVR24 для подальшого курсу 5 .

Рисунок 1: Спільні оцінки 5-річного ризику рецидиву ВГС за даними SVR 12 (реінфекція проти пізнього рецидиву). Також показано кількість досліджень, на яких базуються ці оцінки. Сіммонс та ін., CID 2016: 62: 683-94

Вирішення фіброзу/цирозу?

Зворотність фіброзу була продемонстрована в широкому спектрі сценаріїв захворювання печінки у значенні "принципового доказу". У хворих на гепатит С після SVR може відбуватися інактивація, старіння або апоптоз зірчастих клітин печінки та міофібробластів, підвищення активності колагенази та репопуляція гепатоцитів та ремоделювання мікросудинних структур в печінці, що в кінцевому підсумку призводить до деградації позаклітинного матриксу і відоме як регресія фіброзу 7 .

На сьогодні, однак, є лише декілька даних про вилікуваних хворих на ВГС із парними біопсіями печінки, щоб кількісно точніше дослідити перебіг фіброзу. У японському дослідженні 183 пацієнтів із СВР парні біопсії печінки показали середній регрес фіброзу 0,28 одиниць на рік через 3,7 року 8. Ще одне дослідження, проведене на 49 пацієнтах із СВР із парними біопсіями, показало схожу картину. Регресія спостерігалась у 80%, а поліпшення фіброзу у 20% пацієнтів не спостерігалось через 62 місяці після закінчення терапії 9. У третьому, нещодавно опублікованому дослідженні 97 пацієнтів із СВР, спостерігався регрес фіброзу у 45% випадків, стабільна картина у 48% та прогресування фіброзу у 6% обстежених пацієнтів через 5,8 року після закінчення терапії 10 . У цьому дослідженні сукупна частота гепатоцелюлярних карцином (ГКК) також була значно вищою у підгрупі пацієнтів з прогресуючим фіброзом (33% проти 4%).

Рисунок 2: Прогресування та регресія фіброзу при хронічному гепатиті С. З Гонсалеса HC, Дуарте-Ройо А. Вірусне лікування гепатиту С: Вплив на фіброз печінки та результати лікування пацієнтів. Curr Gastroenterol Rep 2016; 18:32

Таким чином, регресія фіброзу після СВР виявляється не лише дуже повільним процесом, але також неоднорідним, неоднорідним процесом, який до цього часу важко було передбачити окремо. Ці дослідження, підтверджені пункцією печінки, підтверджені додатковими даними неінвазивних досліджень за допомогою Fibroscan 11. Однак слід зазначити, що вимірювання еластичності печінки не може диференціювати зменшення запалення (мікронабряк) та реальну регресію фіброзу.

Те, наскільки повний цироз печінки є оборотним після СВР, ймовірно, залишатиметься предметом суперечок протягом наступних кількох років. Незважаючи на різні методи дослідження, дослідження на сьогоднішній день дали дуже широкий спектр результатів. Регресія цирозу, що спостерігається, часто компенсується невизначеними змінами. Тим не менш, одностайною думкою в літературі зараз є те, що в окремих випадках можлива регресія цирозу зі зникненням мікрошунтів, зменшенням вмісту колагену та так званим ремоделюванням печінки через кілька років після СВР (огляд у 16). Однак у переважної більшості хворих на цироз певної регресії, схоже, не спостерігається 16. Цей аспект важливий у повсякденному житті для подальшого спостереження за цими пацієнтами (див. Нижче).

Здається, перебіг фіброзу також спричинений позитивним чи негативним впливом на інші супутні захворювання печінки, такі як вживання алкоголю, ожиріння, стеатоз та цукровий діабет (рис. 2).

Захворюваність, пов’язана з печінкою

Рисунок 3: Виживання хворих на СВР без цирозу є порівнянним із виживанням нормальної популяції. Van der Meer A, Wedemeyer H, Feld JJ, et al. JAMA 2014; 312: 1927-28

Ще в період інтерферону було описано, що пов'язаний з печінкою ризик захворюваності та смертності зменшується після загоєння від гепатиту С порівняно з невдало пролікованими пацієнтами. Зовсім недавно Ван дер Меер та співавтори у 2014 році показали 12, що після СВР загальна виживаність хворих на ВГС більше не відрізняється від вікової та статевої групи населення без СВР, однак це спостереження стосується лише пацієнтів без цирозу (рис. 3).

У нещодавно опублікованому метааналізі понад 33 000 успішно пролікованих хворих на ВГС 13, 5-річна смертність у загальній когорті становила 1,98% порівняно з 4,9% у підгрупі пацієнтів з цирозом. Ризик розвитку HCC через 5 років становив 2,9% у загальній когорті, але 5,3% у групі цирозу. У шотландській когорті з 1215 хворих на ВГС, що лікувались, порівняно із нормальною групою населення, ризик захворюваності на госпіталізацію, пов’язану з печінкою, був у 10,5 разів вищим у хворих на цироз печінки згідно з SVR та у 5,9 разів вищий у пацієнтів без цирозу згідно з SVR 14. Нарешті, дані тайванського дослідження на 642 вилікуваних хворих на ВГС показали 5-річний ризик розвитку ВГС у 22,6% при цирозі проти 3,2% у хворих на нецироз .

З цих даних ясно, що пацієнти з цирозом перед терапією ВГС продовжують мати підвищений ризик захворюваності та смертності навіть після зцілення від гепатиту С, і що цільові програми спостереження повинні бути включені. Навіть якщо детермінанти розвитку HCC після SVR не були розшифровані, такі фактори, як споживання алкоголю, діабет, NASH та стеатоз, здається, відіграють певну роль на додаток до тяжкості основного захворювання 16 .

Підвищений ризик HCC згідно з DAA?

На EASL 2016 та у відповідних гепатологічних журналах одне спостереження в даний час обговорюється дуже суперечливо: У двох дослідженнях з Іспанії та Італії 19.20, HCC знову спостерігали на ранній стадії у пацієнтів із запущеним цирозом та раніше лікували HCC після успішних терапій DAA. Протягом шести місяців після закінчення терапії у третини пацієнтів спостерігався несподівано ранній рецидив пухлин печінки. Цей ризик також був продемонстрований в обох дослідженнях після ерадикації ВГС.

У вік інтерферону ризик раку печінки після лікування ВГС значно знизився, ймовірно, також завдяки імуномодулюючому та, в найширшому розумінні, антиканцерогенному ефекту ІФН. Прямий канцерогенний ефект нових DAA, які використовуються лише короткий час, ще не відомий ні в клінічних, ні в доклінічних дослідженнях. Усі терапії DAA також згадуються як ефект класу; пацієнти у згаданих дослідженнях отримували дуже різні режими терапії. Одне з припущень тут може бути в напрямку механізму імунного втечі пухлинних клітин. Після швидкої елімінації ВГС та сильних стимулів до регенерації та проліферації в печінці, яка вже була пошкоджена, одночасно бракує достатніх сигналів клітинної загибелі, спричинених імунітетом.

Досі зроблені спостереження обмежені пацієнтами з цирозом печінки та раніше пролікованими ВГС. У дослідженні Buonfiglioli та співавт. 20, однак, нові HCC були виявлені у 3% пацієнтів через шість місяців після закінчення терапії.

Однак, починаючи з 2014 року, на відміну від віку інтерферону, пацієнти зі значно більш розвиненим цирозом печінки у стадії Чайлда П'ю В або навіть С мали шанс успішно усунути ВГС завдяки дуже добре переносимій терапії DAA. Таким чином, у найближчі кілька років ми, мабуть, знайдемо більше пацієнтів із цирозозв'язаними ускладненнями, включаючи HCC у статистиці "успішно" пролікованих хворих на ВГС, оскільки існує, мабуть, більш точно визначена "точка неповернення" для пацієнтів з декомпенсованим цирозом поза яким загальна користь для окремого пацієнта видається сумнівною 21
. Цей аспект, мабуть, не залежить від раніше описаних спостережень у двох дослідженнях, але стосується індивідуального ризику при запущеному цирозі.

Цікаво, що два інших нещодавно опублікованих дослідження не показують жодних доказів збільшення рівня ГКС у пацієнтів із запущеним або декомпенсованим цирозом 22,23, що означає, що ця дуже важлива дискусія ще не вирішена і, безумовно, повинна бути продовжена. Відповідно, Європейське агентство з лікарських засобів EMA взяло ці спостереження у квітні 2016 року та наказало систематичне розслідування цих випадків ВГС для всіх DAA 24 .

Професор доктор мед. Йорг Петерсен
Інститут МФУ
Lohmühlenstrasse 5
20099 Гамбург
Література від автора

Повідомлення

Перевірка 35

22 листопада 2020 року: Скринінг на гепатити В і С - нова частина медичного обстеження

Метод скринінгу	НАС	НАС	США та AFP
Інтервал (місяці)	6-й	6-й	6-й