Гіперліпемія та поширеність захворювань нирок, механізм та терапевтичний підхід - Revue Médicale
резюме
Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, і поширеність гіперліпемії вища у цих пацієнтів порівняно із загальною популяцією. Ліпідний профіль та ступінь тяжкості дисліпідемії варіюються залежно від етіології та тяжкості ниркової недостатності, а також типу очисного лікування. Зростання загального холестерину та холестерину ЛПНЩ більш помітний у пацієнтів з нефротичним синдромом, хронічною нирковою недостатністю, на перитонеальному діалізі та реципієнтах ниркової трансплантації. Гіпертригліцеридемія присутня менш ніж у 50% цих пацієнтів, усі категорії разом. Слід вважати, що ці пацієнти мають високий ризик серцево-судинних захворювань і повинні отримувати лікування згідно з рекомендаціями групи ліпідів та атеросклерозу Швейцарського серцево-судинного товариства 1999 р. Дієти, як правило, недостатньо для корекції ліпідного профілю та гіполіпідемічної терапії. суттєвий.
Вступ
Серцево-судинні захворювання є основною причиною смерті у пацієнтів з нирковою недостатністю. У цих пацієнтів накопичуються фактори ризику. Окрім своєї ролі в атеросклерозі, гіперліпемія може сприяти прогресуванню нефропатії. 1-4 Поширеність гіперліпемії у цих пацієнтів вища, ніж у загальної популяції. Ми послідовно вивчатимемо його механізми та терапевтичний підхід у трьох характерних нефрологічних ситуаціях: нефротичний синдром, хронічна ниркова недостатність та ниркова трансплантація.
Гіперліпемія та прогресування пошкодження нирок
Механізми, за допомогою яких гіперліпемія прискорює прогресування пошкодження нирок, залишаються в основному невідомими. У тварин він підвищує внутрішньогломерулярний тиск, 2 активує мезангіальну проліферацію та сприяє виробленню фібронектину 1,5,6, а інгібітори ГМГ Ко-А редуктази інгібують мезангіальну проліферацію. 7 У людини експресія рецепторів ЛПНЩ в епітеліальних та мезангіальних клітинах, а також відкладення ліпідів у мезангіальних зонах підвищується у разі гломерулопатії. 8 У проспективному дослідженні Самуельсона 9 на групі з 73 пацієнтів з помірною ХНН, загальним холестерином, холестерином ЛПНЩ та апо В корелювали з прогресуванням ниркової недостатності та зниженням функції нирок у пацієнтів з гломерулонефритом, також з тригліцеридами та ЛПВЩ -рівень холестерину. 9,10 Подібні результати також були зареєстровані у пацієнтів з діабетичною нефропатією. На сьогоднішній день не існує широкомасштабного контрольованого втручального дослідження, щоб оцінити переваги гіполіпідемічного лікування при прогресуванні ниркової недостатності.
Нефротичний синдром
Гіперліпемія спостерігається у пацієнтів з протеїнурією більше 3 г/24 год. Характеризується гіперхолестеринемією, що перевищує 10,3 ммоль/у 25% випадків 12, пов’язаною з гіпертригліцеридемією, та збільшенням Lp (а). 12-15 Хоча рівень ЛПВЩ-холестерину, як правило, знаходиться в межах або знижується, фракція ЛПВЩ2 значно знижується. Збільшення плазмової концентрації білка, що переносить холестерин, сприяє перенесенню ефірів холестерину з кардіопротективного ЛПВЩ2 до ЛПОНЩ-холестерину. Концентрація аполіпопротеїдів у плазмі крові відображає зміни в профілі. Рівні апо B, C-II та E, асоційовані з ЛПНЩ та ЛПНЩ, високі, тоді як рівні апо A-I та A-II, асоційовані з ЛПВЩ, знаходяться в межах норми. 16
Механізм
Гіперхолестеринемії сприяє, принаймні частково, зниження онкотичного тиску в плазмі. Його тяжкість залежить від ступеня протеїнурії, і вона обернено пропорційна гіпоальбумінемії. 17-19 Вилікування лише нефротичного синдрому може бути достатнім для корекції гіперліпемії. 17 Збільшення печінкового синтезу ліпопротеїдів, що містять апо В, спочатку було спричинено підвищенням рівня холестерину в плазмі крові. 15,18 In vitro зниження онкотичного тиску стимулює транскрипцію гена аполіпопротеїну В печінки, а підвищення онкотичного тиску шляхом інфузії альбуміну або декстрану пригнічує його. 19 Останні дані, швидше, приписують переважну роль зменшенню катаболізму ЛПНЩ у збільшенні рівня аполіпопротеїну В. 20,21 Порушення метаболізму тригліцеридів за механізмом, який досі не вивчений, сприяє гіпертригліцеридемії, виявленій у ряду пацієнтів з нефротичний синдром. Перетворення ЛПНЩ в ЛПНЩ, а потім у ЛПНЩ сповільнюється, а також повідомляється про зменшення кліренсу ЛПНЩ та ЛПНЩ рецепторами ЛПНЩ. 21.22
Клінічні наслідки
Пацієнти з нефротичним синдромом мають більший ризик розвитку серцево-судинних захворювань, особливо у осіб, які мають інші фактори ризику. 12,13 Мало контрольованих епідеміологічних досліджень вивчали взаємозв'язок між гіперліпемією та серцево-судинними захворюваннями на тлі нефротичного синдрому. Також не існує інтервенційних досліджень, що аналізували б ефективність зниження рівня ліпідів щодо серцево-судинної смертності у цих пацієнтів. Ордонес, 23, за винятком діабету, порівняв поширеність ішемічної хвороби серця у 142 пацієнтів з нефротичним синдромом та контрольної групи, порівнянної за віком та статтю. Відносний ризик з урахуванням гіпертонії та куріння становив 2,8, а відносний ризик інфаркту міокарда - 5,5.
Лікування
I Ремісія нефротичного синдрому: безумовно, найефективніше лікування корекції гіперліпемії.
Я обмежую протеїнурію: якщо вплив дієти з низьким вмістом білка на розвиток гіперліпемії у пацієнтів, що страждають нефротичним синдромом, ще не перевірений, інгібітори АПФ, зменшуючи протеїнурію, дозволяють знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 10-20% та Рівні Lp (a). 24 Подібні результати були отримані при застосуванні Лозартану ®, антагоніста рецепторів ангіотензину II. 25
I Дієта з низьким вмістом жиру: знижує загальний рівень холестерину та холестерину ЛПНЩ, але не дуже ефективна для корекції гіпертригліцеридемії. 26 Дієта повинна поєднуватися з медикаментозною терапією.
I Ліпідознижуюча терапія: Інгібітори ГМГ Ко-А редуктази є найефективнішим лікуванням у пацієнтів з нефротичним синдромом. Вони знижують загальний холестерин і холестерин ЛПНЩ на 20-45% і підвищують рівень холестерину ЛПВЩ. 27-29 Міозит, як правило, добре переноситься, може виникати у високих дозах або в комбінації з іншими препаратами (циклоспорин, фібрат). Фібрати також знижують загальний рівень холестерину на 10-30%, але їх дія більш виражена на метаболізм тригліцеридів, зменшуючи їх до 40%.
Хронічна ниркова недостатність
Поширеність
Порушення ліпідів може спостерігатися у пацієнтів з нирковою недостатністю навіть на помірній стадії. Гіпертригліцеридемія характеризує ліпідний профіль у цих пацієнтів. Загальний холестерин, як правило, є нормальним, іноді є наслідком недоїдання, тоді як ЛПВЩ-холестерин помірно знижений, що спричинює підвищення атерогенного співвідношення. Lp (a) високий. 31
Поширеність гіперліпемії зростає із погіршенням функції нирок. Attman 32 описав підвищення рівня тригліцеридів та холестерину ЛПНЩ у групі пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, тоді як загальний холестерин та холестерин ЛПНЩ не відрізнялися від рівня контрольної групи. Grutzmacher 33 виявив тенденцію до підвищення рівня тригліцеридів, ЛПНЩ-холестерину та зниження рівня ЛПВЩ-холестерину у 21 пацієнта з хронічною нирковою недостатністю. Підвищення рівня тригліцеридів та падіння рівня холестерину ЛПВЩ більш виражене у пацієнтів з найбільш порушеною функцією нирок. 32-34 Цей тип ліпідного профілю ще більш помітний у пацієнтів з діабетичною нефропатією. 34
Гіперліпемія відзначається приблизно у 45-50% хворих на діаліз. Виявляється такий самий ліпідний профіль, як і у пацієнтів з ХХН, тоді як поширеність тотальної гіперхолестеринемії та підвищення рівня ЛПНЩ, а також високого рівня Лп (а) є більш вираженою у пацієнтів на перитонеальному діалізі. 35,36
Механізм
Підвищення рівня тригліцеридів є результатом зниження катаболізму. Цьому сприяють зміна складу тригліцеридів, багатих Apo C-III, і зниження активності печінкової ліпопротеїнової ліпази та тригліцеридної ліпази. 37,38 Вважається, що вторинний гіперпаратиреоз зменшує активність ліпопротеїн-ліпази, на тваринній моделі паратиреоектомія нормалізує гіпертригліцеридемію та активність печінкової ліпази. 39 Іншою гіпотезою є інгібітор циркулюючої ліпази у пацієнтів з нирковою недостатністю. Цей інгібітор погано діалізується звичайними діалізними мембранами, але краще очищається високоефективною мембраною. Ця гіпотеза пояснювала б поліпшення ліпідного профілю, яке спостерігалося при високоефективному гемодіалізі. Цей інгібітор виявлено у плазмі уремічних пацієнтів. 41 Вважається, що це пре-b-HDL, форма апо A-I.
Клінічні наслідки
Jungers 42 проспективно дослідив взаємозв'язок між ліпідним профілем та виникненням інфаркту у 147 пацієнтів з нирковою недостатністю з кліренсом від 20 до 50 мл/хв/1,73 м 2. Частота інфарктів у цій групі була в 2,5 рази вищою, ніж серед загальної популяції. У 41 пацієнта, у якого під час спостереження розвинувся інфаркт міокарда, рівень холестерину ЛПВЩ був нижчим, тоді як тригліцериди, холестерин ЛПНЩ, апо В та Lp (а) були вищими.
У перехресному дослідженні 252 пацієнтів на гемодіалізі Hahn 43 виявив, що у пацієнтів з ішемічною хворобою серця рівень тригліцеридів та холестерину ЛПДНЩ був нижчим, а рівень холестерину ЛПВЩ нижчий.
Лікування
Пересадка нирки
Поширеність
Гіперліпемія виявляється у більшості пацієнтів з трансплантацією незалежно від функції трансплантата. Це ще більше помітно у пацієнтів з протеїнурією. Гіпертригліцеридемія є найпоширенішим порушенням ліпідного профілю, хоча деякі пацієнти страждають на ізольовану гіперхолестеринемію. 49-51
Механізми
Походження гіперліпемії у цих пацієнтів є багатофакторним:
I Стероїди відіграють головну роль. Зупинка стероїдів знижує загальний холестерин на 17%. 52 Стероїди викликають інсулінорезистентність. Гіперінсулінізм викликає посилений печінковий синтез ЛПНЩ. Інгібування АКТГ також сприяє гіперліпемії, введення АКТГ упродовж трьох тижнів у дев'яти пацієнтів на стероїдах призвело до зниження рівня холестерину та ЛПНЩ-холестерину та тригліцеридів та підвищення рівня ЛПВЩ-холестерину. 53 АКТГ може збільшити активність рецепторів ЛПНЩ. Однак відмова від стероїдів не приносить користі пацієнтам, які приймають циклоспорин, оскільки, незважаючи на падіння загального холестерину, більш помітне падіння холестерину ЛПВЩ погіршує атерогенний індекс.
I Циклоспорин також сприяє гіперхолестеринемії залежно від дози. 54 Пацієнти, які отримують циклоспорин, також мають вищі рівні тригліцеридів та Lp (a), ніж пацієнти, які отримують азатіоприн. 55 Механізм дії циклоспорину на ліпідний профіль залишається незрозумілим.
I Вплив FK506 (такролімусу) на метаболізм ліпідів подібний до впливу циклоспорину, але менш виражений. 56 Заміна циклоспорину такролімусом покращує ліпідний профіль. 57
Лікування
I Дієтичний підхід та втрата ваги у пацієнтів із ожирінням. 58
I Мінімальні дози стероїдів.
I Ліпідознижуюче лікування. 59-60
Зменшення дози інгібіторів ГМГ Ко-А редуктази завдяки взаємодії з циклоспорином знижує ризик розвитку м’язової токсичності. Цей клас препаратів також має інші сприятливі ефекти для трансплантованої людини, якщо його починають відразу після трансплантації: знижується ризик гострого відторгнення та частота хронічного відторгнення, що покращує виживання трансплантатів. 61-62
Висновки
Усі пацієнти із захворюваннями нирок мають високий ризик розвитку серцево-судинних захворювань. У кожному з них слід виконати ліпідний профіль, щоб визначити пацієнтів, які є кандидатами на лікування. Дієтичних рекомендацій часто недостатньо, і призначення гіполіпідемічного лікування є важливим. Інгібітори HMG Co-A редуктази - це перша лінія для зниження рівня холестерину ЛПНЩ. При такому лікуванні міозит може виникати особливо у високих дозах або при комбінованій терапії. Зниження дози необхідне пацієнтам з трансплантацією, які перебувають на лікуванні циклоспорином або такролімусом. Фібрати також ефективні, але особливу увагу слід звертати на дозування у разі порушення функції нирок.