Гіпокретин між нестачею та потребою ... або появою нового оригінального шляху

нового

  • На початок сторінки
  • Наркотики та природні потреби
  • Гіпокретини: гіпер пильність, .
  • Коли ми .
  • …але .
  • Висновки
  • Дякую
  • Список літератури
  • Список малюнків

Гіпокретини: між нестачею та потребою ... або появою нового шляху гіпоталамічного походження, що бере участь у мотивації та звиканні

Гіпокретини: між бажанням і потребами ... До розуміння нового шляху мозку гіпоталамуса, що бере участь у мотивації та звиканні

Центр психіатричних нейронаук - Університетська служба для дітей та підлітків, лікарня Кері, CH-1008 Прилі-Лозанна, Швейцарія

Гіпоталамус є інтерпретатором потреб організму (гарантом гомеостазу внутрішнього середовища) та архітектором периферичних адаптацій. Місце нейроендокринного діалогу, воно сприяє регуляції голоду, спраги, температури тіла, на додаток до своєї ролі модулюючого чергування неспання/сну. Більш конкретно, саме бічний гіпоталамус (ЛГ) відіграє вирішальну роль у гомеостатичній регуляції життєвих потреб організму. Фактично ЛГ вважається суттєвою ланкою регулювання мотивованої поведінки; її травма призводить до помітного зменшення пошуку та споживання води та їжі у щурів. Крім того, Олдс та Мілнер [1] показали, що щури могли докладати значних зусиль, щоб електрично самостимулювати свій ЛГ. Демонстрація, також відтворена на людях [2], дозволяє уявити ЛГ як одну з ключових частин функції мозкової винагороди (FRC) 1, функція, яка обумовлює мотиваційні аспекти будь-якої поведінкової стратегії та штовхає до реалізації заданої мети. Однак молекулярні механізми, що беруть участь у регуляції функції винагороди гіпоталамусу, залишаються в основному невідомими.

Історично склалося так, що нейромедіатор був пов'язаний із ХНН та мотивацією: дофамін (DA) [3]. Багато авторів підтвердили тісний взаємозв'язок між вивільненням дофаміну та мотивованою поведінкою (пошук води, їжі, статевого партнера). В даний час вважається, що дофамін надає особливого значення стимулу, який визнається відповідним для всіх сенсорних, емоційних або афективних клопотань, що узагальнено концепцією посилення сигналу/шуму [3].

Наркотики та природні потреби

Оскільки ліки та природні потреби вводять у дію одну і ту ж мозкову схему 2, участь системи DA чітко встановлено у явищі звикання [3], не надаючи жодних інноваційних терапевтичних реакцій протягом останніх 30 років.

Залежність (від наркотиків) - це хронічний компульсивний розлад, що характеризується величезним бажанням шукати та споживати речовину у великих кількостях, незважаючи на шкідливі наслідки для здоров’я та соціальної інтеграції. Дуже висока частота рецидивів після періоду утримання/детоксикації знаменує болісне дотримання меж наших знань та наших терапевтичних засобів. Таким чином, визначення мозкових структур, відповідальних за вразливість до ризику рецидивів, є вирішальним для розробки нових методів лікування, які можуть порушити пекельний цикл звикання.

Гіпокретини: гіпер пильність, стрес та енергетичний баланс

Гіпокретин-1 та -2 (Hcrt-1 та Hcrt-2) [4] (або орексин-A та -B [5]) - це два нейропептиди, синтезовані кількома тисячами нейронів, розташованих у ЛГ. Однак нейрони Hcrt проектуються по всьому мозку, особливо у напрямку мозкових структур, що беруть участь у модуляції мотивації, винагороди, стресу та збудження. (Фігура 1). Перші спостереження щодо цієї системи приписували їй роль у регуляції апетиту, не приймаючи цієї гіпотези одноголосно, тоді як усі зараз визнають тісний зв’язок між дегенерацією системи Hcrt та нарколепсією [6]. Таким чином, нинішня гіпотеза надає системі Hcrt ключову роль між інтеграцією потреб у калоріях та організацією рівня пильності [7]. Усвідомлюючи незрівнянний профіль системи Hcrt, як за її анатомією, так і за участю в регуляції кортикотропної функції та всіх нейромедіаторних систем (дофамін, норадреналін, серотонін, ацетилхолін) [7], ми запропонували першу роль Hcrt в модуляції FRC [8].

Сагітальний зріз мозку щура, що показує організацію гіпокретинергічної системи (Hcrt). Тіла клітин Hcrt локалізовані виключно в латеральному гіпоталамусі (LH), але нейрони Hcrt проектуються в мозок. CP: передня лобова кора; NAc: ядро accumbens; Мигдалина: мигдалина; BNST: ядро ​​кінцевого русла смужки; ATV: черевна тегментарна область; LC/LTg: locus cœruleus/ бічний тегмент; NR: ядро ​​рафе; ЛДТ/РРТ: латеродорзальний тегмент/педункулопонтіновий тегмент.

Коли ми шукаємо дофамін, ми знаходимо його ...

Нещодавно три команди запропонували значення системи Hcrt для наркоманії через запит системи DA. Коротко, було продемонстровано сильну кореляцію між активацією нейронів LH Hcrt у мозку щурів та проявом помітного уподобання до відсіку коробки, раніше пов’язаної з винагородою (їжею чи ліками) [9]. Фармакологічна активація нейронів Hcrt прискорює поведінку пошуку у щурів, які більше не проявляли цієї переваги [9]. Такий же рецидив виникає після ін'єкції Hcrt-1 безпосередньо у вентральну тегментальну область (VTA) [9, 10]. Крім того, було встановлено, що Hcrt-1 відігравав вирішальну роль у синаптичній пластичності глутаматергічних нейронів ATV після хронічного лікування кокаїном, і що введення антагоніста рецептора Hcrt блокувало це явище. Нарешті, мутантні миші з дефіцитом Hcrt не виявляють переваги в умовному тесті переваги з морфієм [10].

... але дофамін не все пояснює

Поняття поведінкової обізнаності про (переважно руховий) вплив кокаїну продовжує привертати велику увагу. Хоча роль AD у цьому явищі особливо добре підкріплена, доцільність цього спостереження для пояснення та a fortiori Щоб зрозуміти, розлад наркоманії в цілому є більш сумнівним. Перше питання, нейроанатомічні спостереження не дозволяють системі Hcrt розпізнавати значну здатність до іннервації ATV, принаймні, порівняно з іннервацією locus cœruleus, ядра ложа кінцевої смужки або ядра рафе . [7]. По-друге, добре встановлено, що система DA не є необхідною передумовою для прояву поведінки переваг в умовній парадигмі переваг [12]. На відміну від цього, нейромедіатори, які беруть участь у реакції на стрес - зокрема, норадреналін (NA) та кортиколіберин (CRH) - відіграють чітко визначену роль у явищах відродження поведінки, що шукає наркотики, після періоду утримання.

Етимчасова еволюція кількості натискань на важіль, пов'язана з доставкою кокаїну. Під час фази самовведення кожен натиск важеля винагороджується внутрішньовенною ін’єкцією кокаїну. Потім, під час фази вимирання, кожне натискання важеля більше не посилюється виділенням кокаїну. Нарешті, спостерігається відродження поведінки натискання на важіль, спричинене введенням гіпокретину (Hcrt), хоча кокаїн більше не надходить.

Висновки

Ерратум

У статті П'єра Х. Вашона "Виживання клітин: відмінності та диференціація" (м/с n ° 4, об. 22 квітня 2006 р., Сторінки 423-9):

Сторінка 425, в Малюнок 2, з одного боку, вам потрібно було читати Bcl-2, а не Bcl, а RSK-1, а не RSK, з іншого боку.

Сторінка 428, рядки 4-6, слід читати: ... недиференційовані ентероцити мають меншу сприйнятливість до аноїкозу, ніж диференційовані ентероцити, а не ... диференційовані ентероцити мають меншу сприйнятливість до анайкозу, ніж недиференційовані ентероцити.

Дякую

Автор хоче подякувати своїм близьким співробітникам, без яких він не міг би здійснити цю роботу: Полу Дж. Кенні, Афіні Марку, Джорджу Ф. Кобу та Луїсу де Лесеа (Дослідницький інститут Скриппса, Каліфорнія, США). Він також дякує професорам П'єру Дж. Магістретті (Центр психіатричних нейронаук) та Олів'є Хальфону (Університетська служба у справах дітей та підлітків, Лозанна, Швейцарія) за дружнє заохочення та фінансову підтримку, а також Фонду медичних досліджень.

ХНН можна приблизно порівняти з нейробіологічним корелятом пошуку задоволення та/або задоволення, тобто бажання отримати/задовольнити об'єкт задоволення, стан душі, часто пов'язаний з певною формою піднесення, навіть збудження.

Вважається, що наркотики викрадають нормальну роботу мозку та викрадають систему винагороди мозку для власної вигоди, тому ідея наркотиків є єдиним джерелом інтересу та мотивації, решта більше не мають значення.

Більш конкретно, ми говоримо про період згасання поведінки спокою, раніше пов’язаної з наркотиками.

Список літератури

  1. Олдс Дж., Мілнер П. Позитивне підкріплення, що виробляється електричною стимуляцією ділянки перегородки та інших областей мозку щурів. J Comp Physiol Psychol 1954; 47: 419–27. [Google Scholar]
  2. Єпископ-депутат, старійшина С.Т., Хіт Р.Г. Внутрішньочерепна самостимуляція у людини. Наука 1963; 140: 394–6. [Google Scholar]
  3. Мудрий РА. Дофамін, навчання та мотивація. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 483–94. [Google Scholar]
  4. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al. Гіпокретини: пептиди, специфічні для гіпоталамуса, з нейрозбудливою активністю. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322–7. [Google Scholar]
  5. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Орексини та орексинові рецептори: сімейство гіпоталамусових нейропептидів та G-білкових рецепторів, які регулюють харчову поведінку. Клітина 1998 р .; 92: 573–85. [Google Scholar]
  6. Boutrel B, Koob GF. Що не дає нам спати: нейрофармакологія стимуляторів та ліки, що сприяють неспанню. Сон 2004; 27: 1181–94. [Google Scholar]
  7. Sutcliffe JG, De Lecea L. Гіпокретини: встановлення порогу збудження. Nat Rev Neurosci 2002; 3: 339–49. [Google Scholar]
  8. Boutrel B, Kenny PJ, Markou A, Koob GF. Гіпокретин і функція винагороди мозку. В: De Lecea L, Sutcliffe JG, ред. Гіпокретини: інтегратори фізіологічних сигналів. Нью-Йорк: Спрінгер, 2005: 345–55. [Google Scholar]
  9. Гарріс Г.К., Віммер М., Джонс Г. Роль бічних нейронів гіпоталамусового орексину в пошуку винагороди. Природа 2005; 437: 556–9. [Google Scholar]
  10. Наріта М, Нагумо Ю, Хашимото С та ін. Безпосередня участь орексинергічних систем в активації мезолімбічного шляху дофаміну та пов’язаної поведінки, індукованої морфіном. J Neurosci 2006; 26: 398–405. [Google Scholar]
  11. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, et al. Орексин А у ВТА має вирішальне значення для індукції синаптичної пластичності та сенсибілізації поведінки до кокаїну. Нейрон 2006; 49: 589–601. [Google Scholar]
  12. Гнасько Т.С., Сотак Б.Н., Пальмітер Р.Д. Нагорода за морфій у мишей з дефіцитом дофаміну. Природа 2005; 438: 854–57. [Google Scholar]
  13. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE та ін. Роль гіпокретину в опосередкуванні спричиненого стресом відновлення поведінки, яка шукає кокаїн. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 19168–73. [Google Scholar]
  14. Лоуренс Ей Джей, Коуен М.С., Ян Х.Є. та ін. Система орексину регулює пошук алкоголю у щурів. Br J Pharmacol 2006; 5 червня онлайн. [Google Scholar]

Список малюнків

Сагітальний зріз мозку щура, що показує організацію гіпокретинергічної системи (Hcrt). Тіла клітин Hcrt локалізовані виключно в латеральному гіпоталамусі (LH), але нейрони Hcrt проектуються в мозок. CP: передня лобова кора; NAc: ядро accumbens; Мигдалина: мигдалина; BNST: ядро ​​кінцевого русла смужки; ATV: черевна тегментарна область; LC/LTg: locus cœruleus/ бічний тегмент; NR: ядро ​​рафе; ЛДТ/РРТ: латеродорзальний тегмент/педункулопонтіновий тегмент.

Етимчасова еволюція кількості натискань на важіль, пов'язана з доставкою кокаїну. Під час фази самовведення кожен натиск важеля винагороджується внутрішньовенною ін’єкцією кокаїну. Потім, під час фази вимирання, кожне натискання важеля більше не посилюється виділенням кокаїну. Нарешті, спостерігається відродження поведінки натискання на важіль, спричинене введенням гіпокретину (Hcrt), хоча кокаїн більше не надходить.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.