Гіпоталамус ендоспанін 1 відокремлює ожиріння від діабету 2 типу
Клара Ружо, Ральф Джокерс і Джулі Дам *
Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Паризький університет Декарта, Сорбонна, Паризький сите, Функціональна фармакологія та патофізіологія мембранних рецепторних команд, Інститут Кочін, 22, вулиця Мешен, 75014 Париж, Франція
Ожиріння є основною проблемою охорони здоров'я. У 2017 році це торкнулося 12% населення світу [1]. Це хронічне захворювання, яке характеризується дисбалансом енергетичного балансу, що призводить до надлишку жирової маси, є фактором ризику для багатьох патологій, таких як діабет 2 типу (T2DM), серцево-судинні захворювання та рак. Нові терапевтичні цілі, які, як правило, відновлюють підтримку енергетичного балансу, все ще активно шукають, щоб зупинити епідемію, яка стала ожирінням. У 1994 р. Відкриття лептину, аноректичного гормону 1, необхідного для контролю енергетичного та вуглеводного гомеостазу, викликало великі надії [2] .
Дивіться новини К. Ватьє та ін., м/с n ° 10, жовтень 2010 р., сторінка 803
Дійсно, введення лептину пацієнтам із ожирінням та діабетом із вродженою недостатністю лептину різко зменшує масу тіла шляхом нормалізації споживання їжі та коригує рівень T2DM [3].
Однак цей вроджений дефіцит лептину зустрічається рідко. Більшість пацієнтів із ожирінням, навпаки, не здатні реагувати на аноректичні сигнали лептину, незважаючи на дуже високий рівень циркулюючого лептину, що вказує у цих пацієнтів на стан "лептинової резистентності" [4]. Тому запобігання та/або усунення стійкості до лептину є основною проблемою для досліджень у галузі ожиріння [4].
Лептин, OBR та Ендол: тріо, що бере участь у контролі енергетичного та вуглеводного гомеостазу
Лептин - це гормон, що синтезується і виділяється жировою тканиною. Його аноректична дія передається, зокрема, стимуляцією нейронів дугоподібного ядра гіпоталамуса (ARC) після активації його мембранного рецептора OBR (рецептора ожиріння) [5] .
Дивіться новелу Е. Балланда та В. Прево, РС n ° 6-7, червень-липень 2014 р., сторінка 624
Експресія поверхні OBR є вирішальною для чутливості нейронів до лептину. OBR стимулює активацію специфічних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів у нейронах ARC. Серед них - маршрут JAK2 (Янус кіназа 2)/STAT3 (перетворювач сигналу та активатор транскрипції 3) представляється необхідним для контролю енергетичного гомеостазу лептином, який активізує експресію аноректичних сигналів та інгібує експресію орексигенних сигналів [6]. Шлях PI3K (фосфа-тидилінозитид 3-кіназа)/АКТ (протеїнкіназа В) бере участь у підтримці вуглеводного гомеостазу [7].
Жирна дієта викликає ожиріння, що пов’язано з стійкістю до лептину. Це також збільшує експресію ендолу в ARC гіпоталамуса [10] (Фігура 1). І навпаки, часткове вимирання ендолу на цьому рівні шляхом ін’єкції специфічної shRNA захищає мишей, які піддаються жирному харчуванню, від розвитку ожиріння [8, 11] та виправляє ожиріння мишей, які раніше страждали ожирінням, навіть у довгостроковій перспективі коли ін’єкція шРНК поєднується із поверненням до класичного раціону [10, 11]. Таким чином, споживання їжі, жирова маса та маса тіла зменшуються, а показники ліпідів у плазмі крові покращуються у мишей, чий ген Ендол був визнаний недійсним порівняно з контрольними мишами [8, 10]. Тому наша робота пропонує терапевтичний потенціал вимирання ендолу в ARC з метою корекції енергетичного балансу шляхом відновлення центральної чутливості до лептину на рівні аноректичного шляху JAK2/STAT3 (Фігура 1).
Дисоціація між ожирінням та діабетом
Ожиріння, спричинене жиром, зазвичай асоціюється з розвитком діабету 2 типу (T2DM). І навпаки, Вважається, що зменшення жиру в організмі покращує параметри вуглеводного гомеостазу. Незважаючи на профілактику та/або корекцію ожиріння, отримане частковим вимиранням ендолу, пов’язаним із припиненням жирної дієти, миші, тим не менше, залишаються діабетиками з гіперглікемією натще і непереносимістю глюкози [11]. Вони мають гіперглюкагонемію 3 та відсутність секреції інсуліну у відповідь на глюкозу, ймовірно через надмірну активацію симпатичної нервової системи, що є негативним регулятором секреції інсуліну. (Фігура 1). Ці результати підкреслюють складність ефектів гасіння ендолу при ARC у мишей, що харчуються жиром. З одного боку, це дозволяє запобігти або виправити ожиріння, але з іншого боку, воно змінює секрецію інсуліну підшлункової залози, сприяючи таким чином діабетичному фенотипу [11]. Таким чином, під час жирної дієти центральне вимирання ендолу є причиною диссоціації між ожирінням та T2DM (Фігура 1).
Ендольна та OBR-упереджена сигналізація
Диференціальний ефект ендолу на шляхи JAK2/STAT3 та PI3K/AKT, відповідно залучені до контролю енергетичного та вуглеводного гомеостазу, становитимуть молекулярні основи дисоціації між ожирінням та T2D, що спостерігаються у мишей, що більше не експресують ендол у CRA (Фігура 1).
Ендол, терапевтична мішень для підвищення стійкості до лептину ?
Дякую
Ця робота фінансувалась Сьомою рамковою програмою Європейського Союзу FP7/2007-2013, Національним дослідницьким агентством ANR-12-JSV1-0011, кафедрою університетської лікарні "аутоімунні та гормональні захворювання", Labex (лабораторією передових інвестицій для майбутнє) "ХТО Я?", Міністерство національної освіти та досліджень у галузі технологій (ED419) та Фонд медичних досліджень.
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.
гормон, який знижує апетит, на відміну від кисневих сигналів, що стимулюють його.