GIST і Glivec 2001, Odyssée de l; Онкологія Вісцеральна хірургія
Аксель LE CESNE *, Іоанніс БУКОВІНАС **, Філіп ТЕРЬЄ *,
Сільві БОНВАЛОТ *, Жан-Франсуа ЕМІЛЬ ***,
Даніель ВАНЕЛЬ *, Cécile LE PECHOUX *
Ізабель РЕЙ-КОКАРД **** та Жан-Ів БЛЕЙ ****
* Інститут Гюстава Руссі, Вільюйф.
** Теагенський інститут, Салоніки
*** INSERM Unit U268, Paul Brousse, Villejuif
**** Центр Леон-Берар, Ліон
Захоплююча подорож від наукового дослідження мікросвіту канцерогенезу до терапевтичного застосування у людей не знаходить кращої підтримки, ніж майже одночасне виявлення специфічної молекулярної аномалії та причин злоякісної пухлини (GIST або травна стромальна пухлина) та лікарського препарату, специфічного для цієї молекулярної аномалія (Glivec). Це довгоочікуване відкриття відкриває значні перспективи в галузі медичної онкології.
GIST: Визначення та походження
Про несприятливе прогностичне значення деяких мутацій гена KIT також повідомляли декілька авторів (20, 21), але ці дані залишаються суперечливими (10). Нарешті, у кількох ретроспективних серіях встановлено, що вік старше 60 років та внутрішньочеревний розрив пухлини корелюють з несприятливим прогнозом.
Лікування та еволюція ГІСТ до ери Глівека:
Наріжний камінь лікування ГІСТ досі завжди спирався на велику та оптимальну операцію. Характер хірургічного втручання, звичайно, залежить від початкового розташування ГІСТ, ступеня його розширення та наявності або відсутності синхронних метастазів. За винятком локалізації шлунка, де пухлина, часто виразкована на слизовій оболонці шлунка, доступна для ендоскопічної біопсії, діагноз ГІСТ - це післяопераційний діагноз, отже, початкова операція, яка часто є непридатною, мінімалістичною і далекою від стандартів. та Рекомендації щодо мезенхімальних пухлин. Через їх часто об’ємне початкове розширення, розрив капсули, спонтанний або спровокований під час оперативного втручання, наявність субклінічних метастазів на момент постановки діагнозу, більшість, якщо не всі ГІСТ, рецидивують у майбутньому, що залежить головним чином від їх гістопрогностичного ступеня та якості початкової хірургічної процедури (22, 23).
Якщо близько 80% пацієнтів можуть отримати повну ремісію як лікування першої лінії, цей показник зменшується до 30% у разі рецидиву, але 100% з них рецидивують незалежно від характеру операції (80% протягом двох років після рецидиву) або в чисто локо-регіональній формі (60%), або у вигляді виняткових метастазів у печінку (15%), або спільно (25%).
Медіана виживання без прогресування у разі рецидиву становить приблизно 18 місяців, а загальна 5-річна виживаність становить 45% після початкового діагнозу. Менше 30% пацієнтів з метастатичним ГІСТ є живими на один рік.
GISTs - це надзвичайно хіміо- та радіорезистентні пухлини з менш ніж 10% об'єктивних реакцій, про які повідомляють протоколи хіміотерапії, включаючи антрацикліни в моно- або поліхіміотерапії. Оскільки від 90 до 95% старих лейоміосарком, розроблених із шлунково-кишкового тракту, зараз є GIST, легко визначити ці пухлини в перспективних дослідженнях, які з часом перевірили протипухлинну ефективність різних протоколів хіміотерапії. Ці “лейоміосаркоми” завжди були більш хіміостійкими, ніж інші саркоми (24–27). Висока експресія білків, що беруть участь у фенотипі "стійкості до різних лікарських засобів" у GIST, порівняно з іншими лейоміосаркомами, була запропонована недавнім голландським дослідженням (28).
Найбільш раціональне пояснення полягає у дуже високому відсотку синхронних або метахронних метастазів у печінку з цих пухлин (приблизно 65%) порівняно з іншими саркомами м’яких тканин (15%). Це несприятливий прогностичний фактор, незалежний від відповіді на хіміотерапію в ретроспективному дослідженні 2185 хворих на метастатичні захворювання, включених до бази даних EORTC (29).
Об'єктивні показники реакції, що спостерігаються при застосуванні препарату, який досі вважається найефективнішим при саркомах, адріаміцині, зросли в послідовних дослідженнях, проведених EORTC, з 23% у 1990 році, 15% у 1997 році до 11% у 1999 році. Пояснення, що піддається кількісному вимірюванню, стосується зростаючої захворюваності на “лейоміосаркоми/ГІСТ”, що становило понад 40% пацієнтів, включених в останні дослідження (26).
GIST та Glivec®: наукове обґрунтування та ірраціональна удача !
STI 571 (Glivec®) є селективним інгібітором тирозинкіназ c-abl, bcr-abl, c-kit та PDGFR, які взаємодіють з білком у місці зв'язування АТФ.
Синтезований у 1993 році, STI-571 набув своїх знатних листів при хронічному мієлоїдному лейкозі, що характеризується специфічною транслокацією, при якій ген злиття bcr-abl виробляє білок з активністю тирозинкінази, відповідальний за цей лейкоз. Чудова активність Glivec в ХМЛ (отримання дозволу на продаж у 2001 р. У США та у лютому 2002 р. У Франції за цим показником) швидко дозволила розглянути можливість його застосування в інших пухлинах, що виявляють білок з аномальною активністю тирозинкінази.
Вперше STI-571 був запропонований фінському пацієнту з c-kit + стромальною пухлиною в березні 2000 року за ідеєю Джорджа Деметри з лікарні Дани Фарбер у Бостоні на основі спільного виявлення білка c-kit на поверхні GISTs та ефективність Glivec на злитий білок bcr-abl. Оскільки цей випадок, який був предметом публікації в New England Journal of Medicine минулого квітня (30), цей пацієнт, який реагував на Glivec (після відмови декількох ліній хіміотерапії), все ще працює добре, фази I, II та III мають цей продукт отримав дозвіл на продаж у США 2 лютого 2002 р. та в Європі в червні 2002 р. у місцево просунутих непрацездатних та/або метастатичних GIST.
GIST та Glivec®: два роки потому
1) Фаза I:
Фаза I координувалась EORTC та повідомлялася ASCO у 2001 та 2002 рр. Сорок пацієнтів були включені в це дослідження протягом 4 місяців у 3 європейських центрах, пацієнти отримували дози від 400 мг до 1000 мг на день. Максимальна переносима доза була досягнута у 5 з 8 пацієнтів на останньому рівні дози, 16 пацієнтів отримували максимальну рекомендовану дозу 800 мг/день, розділену на дві дози вранці та ввечері. Тридцять шість пацієнтів представили справжній GIST (c-kit +), тоді як 4 пухлини, що розвинулися з травного тракту, були c-kit негативними (не GIST). Тридцять із 40 пацієнтів мали метастази в печінку на момент вступу в дослідження.
У той час як 36% пацієнтів мали часткову відповідь у травні 2001 року, цей показник зріс до 53% у травні 2002 року з 16% незначної відповіді (зменшення обсягу пухлини між 20 та 29%) та 19% стабілізованої хвороби (31, 32) . Лише у 4 пацієнтів еволюціонували пухлини, тобто 11% усіх пацієнтів, включених у цю фазу I. Цікаво, що ніяких клінічних переваг у 4 пацієнтів, які не виражали c-kit, не спостерігалося (3 прогресії та 1 стабілізація).
З мінімальним спостереженням 11 місяців 29 пацієнтів все ще перебувають на лікуванні 19, об'єктивна відповідь і 10 стабілізація захворювання, тобто клінічна користь спостерігається у 81% пацієнтів з ГІСТ, включених у це дослідження (31).
2) Фаза II:
На сьогодні повідомлено про два дослідження фази II:
- Перше дослідження - американсько-фінське: це було рандомізоване дослідження фази II, що порівнювало дві дози Глівеку: 400 проти 600 мг на день. У це дослідження було включено сто сорок сім пацієнтів з місцево запущеним неоперабельним та/або метастатичним ГІСТ. Подібно до попереднього дослідження, 82% пацієнтів скористалися ІПСШ-571 з точки зору швидкого суб'єктивного поліпшення, 54% задокументованої об'єктивної відповіді (58% при 600 мг та 49% при 400 мг, незначна різниця) та 28% пухлини стабілізація. Лише 14% пацієнтів бачили свої запущені пухлини під лікуванням (33).
- Другий - європейський, координований EORTC: доза Глівеку становила 800 мг на день (максимальна рекомендована доза після попередньої фази I). На додаток до включення GIST (29 пацієнтів), це дослідження підняло питання про можливу користь Glivec при розвинених саркомах м'яких тканин (не GIST). У останньої групи об’єктивної відповіді не спостерігалося, тоді як надзвичайна ефективність Glivec у GIST була ще раз підтверджена (80% об’єктивна відповідь + стабілізація пухлини) (34).
3) Фаза III та інвентаризація:
Результати двох великих рандомізованих досліджень, що порівнювали 400 і 800 мг/день препарату Glivec та включали 946 пацієнтів у європейському дослідженні (35) та 746 пацієнтів в американському дослідженні (36), лише частково були повідомлені ASCO. Глівець. Ці рандомізовані дослідження охопили 1700 пацієнтів менш ніж за рік, що є чудовим, враховуючи рідкість цих пухлин.
Після включення понад 2000 пацієнтів у всьому світі до цих терапевтичних випробувань за два роки наші знання про Glivec у GIST можна узагальнити наступним чином: