Характеристика аномальних механізмів активації моноцитів у хворих на
Характеристика аномальних механізмів активації моноцитів у пацієнтів із сімейною середземноморською лихоманкою
Публікація CIRI в журналі EMBO Molecular Medecine 7 жовтня 2019 року.
Команда Томаса Генрі з CIRI, що спеціалізується на вивченні запального процесу, щойно опублікувала статтю в EMBO Molecular Medicine, яка забезпечує краще розуміння механізмів сімейної середземноморської лихоманки (FMF). ФМФ - рідкісне генетичне захворювання імунної системи, яке проявляється повторними приступами лихоманки з болями в животі, артралгією та міалгією. З поширеністю від 1 до 5 на 10000 людей це найпоширеніша спадкова аутоімунна хвороба. Свою назву вона бере від того, що вона частіше зустрічається у суб’єктів з усього Середземного моря. Досить складний діагноз грунтується головним чином на клінічних критеріях, іноді їх важко відрізнити від інших запальних захворювань. Захворювання, як правило, спричинене мутаціями гена MEFV, що кодує пірин, головний компонент запалення. Однак мало відомо про зв’язок між багатьма мутаціями цього гена, описаними на сьогоднішній день, та хворобою, що ускладнює генетичну перевірку клінічних діагнозів.
Запалення, як пірин, є білковим комплексом, який бере участь у вродженому імунітеті і виконує захисну роль під час зараження багатьма бактеріями. У відповідь на виявлення мікробних токсинів або сигналів небезпеки пірин спричинить утворення мультипротеїнового комплексу - інфламасоми, який спричиняє секрецію прозапальних цитокінів та запрограмовану загибель клітин під назвою піроптоз. У випадку FMF мутації призводять, за механізмами, які досі маловідомі, до аномальної активації цієї системи та розвитку запальних симптомів. Колхіцин, препарат, який, як відомо, пригнічує утворення мікротрубочок, - це лікування, яке забезпечує полегшення для більшості пацієнтів.
Автори цього дослідження змогли охарактеризувати у пацієнтів моноцити дефекти регуляції активності пірину, пов'язані з початком захворювання. Фактично пірин є мішенню кіназ сімейства протеїнкіназ С, які фосфорилюють залишки білка S208 та S242, що призводить до його утримання білками шаперону. Інгібуючи ці кінази завдяки інгібіторам або мутуючи ці залишки, щоб зробити їх неможливим для фосфорилювання, автори змогли продемонструвати, що це дефосфорилювання або відсутність фосфорилювання могло спровокувати утворення запального пірину в клітинах пацієнтів. не у здорових суб'єктів. Отже, дефосфорилювання достатньо для активації піринової запальної речовини в клітинах пацієнтів. Це говорить про те, що існує додатковий рівень інактивації у здорових суб'єктів, який відсутній у пацієнтів, що полегшує аномальний початок запалення у пацієнтів.
Це краще знання хвороби, безумовно, покращить діагностику завдяки розробці цього функціонального тесту на моноцити. Цей тест може бути використаний на моноцитах пацієнтів та/або для тестування всіх мутацій, вже описаних, та для оцінки впливу на рівень запалення та підвищення швидкості та надійності генетичних тестів.
Джерело: Дефосфорилювання пірину достатньо, щоб викликати активацію запалення у пацієнтів із сімейною середземноморською лихоманкою. Флора Магнотті, Люсі Лефевр, Сара Бенезек, Тіфен Малсо, Луї Веккель, Амандін Мартін, Себастьян Керевер Білот, Іван Джаміллу, Томас Генрі. EMBO Mol Med (2019) 11: e10547