Хлорохін та коронавірус - журнал про здоров’я побічних ефектів гідроксихлорохіну

Чи ефективні гідроксихлорохін та хлорохін, молекули, які зазвичай використовуються проти малярії або деяких аутоімунних захворювань, при лікуванні хворих на covid-19? Питання мобілізує наукове співтовариство. Спосіб дії побічні ефекти, протипоказання, рецепти проти коронавірусу: підводимо підсумки.

Хлорохін, що це таке ?

Хлорохін, як виявлено в Нівакін®, є a протималярійний препарат. Його дозвіл на продаж датується 1949 роком. Саме його сіль, хлорохінсульфат, який потім використовували для профілактики та лікування малярія, але і при лікуванні ревматоїдний артрит, деякі форми вовчак, і в профілактиці важких формсонячна алергія (люцит).
В даний час ця молекула рідко призначається при цих показаннях. Це навіть не в профілактиці малярії, оскільки паразит, що викликає інфекцію, став стійким до неї.

У чому різниця від гідроксихлорохіну?

Плаквеніл®, єдиною фармацевтичною спеціальністю, що містить гідроксихлорохін, є похідне хлорохіну. Вважається в два-три рази менш токсичним і переноситься краще, ніж хлорохін. На відміну від Nivaquine®, який продається у вигляді таблеток хлорохіну по 100 мг, таблетки Plaquenil® дозуються по 200 мг гідроксихлорохіну. Його дозвіл на продаж вказує на те, що його можна призначати при лікуванні ревматоїдного артриту, системної червоної вовчака або для профілактики сонячної алергії. В даний час Plaquenil® є кращим за Nivaquine® за цих трьох показань.

З якими дозами застосовують гідроксихлорохін та хлорохін ?

Для профілактики малярія, хлорохін застосовували у дозі 100 мг, тобто по одній таблетці на день протягом усього перебування в ендемічній зоні та до 4 тижнів після повернення.
В рамках лікування ревматоїдний артрит, Haute Autorité de Santé рекомендує дозувати від 100 до 300 мг хлорохіну або гідроксихлорохіну на день у кілька прийомів. Таку ж дозування рекомендується для профілактикисонячна алергія.
Вовчак, органи охорони здоров'я рекомендують дозу від 100 до 200 мг на день.

Які основні побічні ефекти гідроксихлорохіну та хлорохіну ?

Ці два препарати можуть спричинити розлади травлення, такі як нудота, блювота або діарея та причини гіпоглікемія важкий (зниження рівня глюкози в крові). Поширені також порушення сну, головні болі або свербіж. Дуже важливо: ці препарати можуть бути токсичний для сітківки і вимагають регулярного офтальмологічного моніторингу.

Моніторинг також необхідний людям, які страждають на серцеві захворювання або страждають ними. Дійсно, гідроксихлорохін та хлорохін можуть піддавати серцевий ризик. Ця серцева токсичність залежить від введеної дози, і повідомлялося про важкі випадки аритмії під час передозування, а також при звичайній терапевтичній дозі. Гідроксихлорохін та хлорохін справді є так звані препарати "вузького терапевтичного поля", що означає, що ефективна доза і токсична доза відносно близькі.

Ось чому, навіть якщо ці препарати не суворо протипоказані у разі захворювання або розладу серця, лікарі усвідомлюють завжди мати електрокардіограму (ЕКГ) перед початком лікування - секунду протягом 3-4 годин після першого прийому, а потім двічі на тиждень протягом лікування та у разі появи симптомів, які можуть свідчити про порушення серцевого ритму, такі як запаморочення або серцебиття недавньої появи.

Які їх протипоказання ?

захворювання сітківки, або алергія на компоненти, є певними протипоказаннями до застосування хлорохіну та гідроксихлорохіну. Ці молекули також несумісні з певними хронічними захворюваннями або методами лікування.
Таким чином, Агентство з лікарських засобів (ANSM) попереджає в повідомленні, опублікованому 30 березня на потенційний ризик взаємодії зі звичайними методами лікування пацієнта, що підвищує їх токсичність. Наприклад, у складі дозволу на продаж (дозволу на продаж) є гідроксихлорохін протипоказаний циталопраму (Серопрам та дженерики), есциталопрам (Сероплекс та дженерики), гідроксизин (Атаракс та дженерики), домперидон (Мотіліум та генерики) та піпераквін (Eurartesim).

Тільки ваш лікар може визначити, чи виправданий цей рецепт.

Чи існують застереження щодо вагітності, годування груддю або дітей? ?

Ці дві молекули можна призначати дітям, але дозування лікар буде пристосовувати до ваги. З іншого боку, це так не можна приймати їх під час вагітності або годування груддют. Ризик: аборт або вада розвитку очей. Хлорохін та гідроксихлорохін перетинають плацентарний бар’єр, виявляються в грудному молоці та спермі протягом декількох місяців після лікування. Якщо ви чоловік або жінка дітородного віку, ви повинні використовувати ефективний метод контрацепції під час лікування та протягом 8 місяців після закінчення лікування.

Які дослідження проводяться в даний час для перевірки ефективності цих молекул проти Covid-19 ?

Першими зацікавились китайські вченігідроксихлорохін при лікуванні Covid-19. Було проведено кілька досліджень in vitro (на клітинах) та in vivo (на пацієнтах), але лише те, що відбулось 6 березня, привернуло увагу міжнародних дослідників щодо його відповідності. Опубліковане 6 березня в Університетському журналі Чжецзяна, у цьому дослідженні брали участь 30 пацієнтів із Covid-19. З цих пацієнтів половина приймала гідроксихлорохін, інша половина отримувала звичайну допомогу. Через сім днів у 13 із 15 пацієнтів, які перебували на цьому лікуванні, негативні результати тестували, тобто коронавірус зник з їхніх тіл. Щодо групи, яка не поглинала гідроксихлорохін, 14 з 15 пацієнтів більше не мали Covid-19 наприкінці експерименту. Отже, пацієнти обох груп потребували приблизно однакового часу для лікування.

Клінічне дослідження Discovery

На європейському рівніКлінічне дослідження Discovery розпочався 22 березня з включення перших пацієнтів до лікарні Біша в Парижі та до Ліонського ЦО. Усі включені пацієнти отримують лікування, при цьому кажуть, що випробування було «5-ручним», тобто воно розпочалося з 5 способів лікування. Випробовується кілька молекул: ремдезивір, комбінація лопінавіру та ритонавіру, комбінація лопінавіру, ритонавіру та інтерферону бета, нарешті, гідроксихлорохін.

Дослідження середземноморської інфекції МГУ

У Франції всі очі спрямовані на Професор Дідьє Рауль команда якого знаходиться в Марселі. У дослідженні, опублікованому на його сайті 28 березня, Інститут лікарні університету середземноморської інфекції (IHU) і дослідницька частина Мефі (Еволюція мікробів, філогенез та інфекція) з Екс-Марсельського університету рекомендують подвійна терапія, що поєднує гідроксихлорохін та антибіотик, азитроміцин, при лікуванні інфекції Covid-19. Це дослідження було проведено на 80 французьких пацієнтах, госпіталізованих та з позитивним тестом на Covid-19.

Команда професора Раульта стверджує, що отримала відмінні результати: 78 із цих пацієнтів зазнали швидкого "клінічного поліпшення" свого здоров'я та змогли залишити реанімацію через п'ять днів. Лише одна людина у віці 86 років померла, а інша людина у віці 74 років досі перебуває у дуже важкому стані. Однак неможливо зробити якісь формальні висновки, оскільки порівняння з еквівалентною та нелікованою групою пацієнтів не проводилось. Не кажучи вже про те, що, як підкреслює генетик Аксель Кан, «відомими даними про 600 000 випадків (примітка: хвороби covid-19) є: 85% легких випадків, 15% важких випадків, 5% випадків у реанімації. Дані також знайдені серед 80 людей, які проходили лікування в МГУ у Марселі. "

Чи можна сказати, що гідроксихлорохін ефективний при лікуванні Covid-19 ?

Не зараз. Після першого дослідження, проведеного лише на двадцяти пацієнтах, це друге дослідження, проведене командою професора Рауля, не є більш переконливим для наукової спільноти. Його головний недолік: не створено контрольної групи. Ця контрольна група, яка складається з пацієнтів, які отримують лише стандартну допомогу, але не гідроксихлорохін, тим не менш необхідна для вимірювання ефективності випробуваного лікування. Без контрольної групи важко, а то й неможливо провести порівняння, щоб визначити, чи саме лікування, в даному випадку комбінація гідроксихлорохін/азитроміцин, спричиняє поліпшення.

Дослідники з МГУ намагалися компенсувати цей недолік, порівнюючи їх результати з іншими дослідженнями з "контрольними" групами. Серед них - клінічне дослідження, проведене в Ухані, китайському місті, в якому розпочалася епідемія, в результаті якої загинуло 28% пацієнтів. Спочатку опубліковане в дуже престижному журналі The Lancet, це дослідження було проведено на 191 пацієнті в Китаї, і критерії прийому пацієнтів були помітно різними, оскільки всі вони мали важкі форми захворювання (кашель, дихальний дистрес та лихоманку). майже половина супутніх факторів, таких як хронічне захворювання. У когорті професора Рауля профіль пацієнтів був іншим: хоча 95% з них мали проблеми з диханням, лише 15% були фебрильними, або 12 з них. У 4 пацієнтів симптоми Ковід-19 відсутні. В цих умовах важко порівняти показники смертності, а отже, і ефективності лікування.

перші результати дослідження Discovery очікується на тиждень 6 квітня, але їх аналіз та збирання даних займуть більше часу, щоб продемонструвати перевагу одного лікування над іншим. Дослідники Inserm уточнюють, що це клінічне випробування є "адаптивним", тобто, що експериментальні методи лікування, які виявляються неефективними, можуть бути відмовлені, а включені пацієнти можуть перейти на найбільш ефективне лікування, якщо дослідження виявить це раніше, ніж очікувалося. На даний момент це дослідження, яке французькі органи охорони здоров’я вирішили провести, щоб видати свої рекомендації.

Що ми знаємо про спосіб їх дії проти коронавірусу? ?

Згідно зі статтею, опублікованою 4 лютого в журналі Cell Research, хлорохін та гідроксихлорохін запобігатимуть етапам входу та виходу вірусу Sars-CoV-2 у клітинах, культивованих in vitro, тим самим ефективно зупиняючи його розмноження та розповсюдження. В реальному житті, ці методи лікування знизили б вірусне навантаження, і, отже, час, який потрібен вірусу, як вченим із середземноморської держави МГУ. В їх останньому дослідженні вірусне навантаження на мазки з носоглотки, що тестувались щодня, показало значне зменшення через 6 днів після включення, все ще за відсутності контрольної групи.

Важливо зазначити, що Plaquenil® є протизапальним та імуномодулятором. Ось чому його використовують при лікуванні вовчака та ревматоїдного артриту. Це допомогло б «Перевиховати» імунну відповідь.

Таким чином, хоча існує біологічна правдоподібність, підтверджена дослідженнями, проведеними in vitro, хлорохін та гідроксихлорохін можуть впливати на регуляторні механізми запалення та знищення патогенних мікроорганізмів, точна роль цих препаратів у патофізіології вірусної коронавірусної інфекції у людей досі невідома до цього дня.

Чому хлорохін є суперечливим у науковому співтоваристві ?

Наукове співтовариство стурбоване достовірність отриманих результатів китайськими та французькими бригадами пацієнтів з Covid-19. Вони побоюються нерозумного втечі і вказують пальцем на той факт, що дослідження ще не довели ефективність цих молекул на covid-19: вони брали участь лише у невеликій кількості пацієнтів і не дотримувались декількох умов, що діють у публікації наукових публікацій статей.

Крім того,середній вік пацієнта Команда доктора Рауля має 52 роки, і, згідно з даними, що стосуються всіх французьких пацієнтів, ці люди мали б набагато менший ризик опинитися у важкому стані або навіть померти від Covid-19. До цього додановтеченого населення навколо так званого "чудодійного" наркотику деякі з них, здається, опускають серйозні небажані ефекти, офіційні протипоказання, і особливо моніторинг серця у будь-якому віці, необхідний до та під час лікування.

Яких пацієнтів Covid-19 можна лікувати гідроксихлорохіном ?

Вчені з ІГУ, представники середземноморської інфекціївикористання подвійної терапії (гідроксихлорохін та азитроміцин) у всіх пацієнтів, які мають позитивний тест на Covid-19. На думку цих дослідників, чим швидше, тим краще. Цілі: зменшити вірусне навантаження, отже, переносник і з ним, заразність.

Якщо симптоми вже важкі, тоді мова йде про обмеження надзвичайної ситуації, що загрожує життю, і, зокрема, супутнього дихального дистрессу. Ось так, ще до публікації указу, що регулює його призначення, деякі лікарняні лікарні вирішили вводити комбінацію гідроксихлорохін/азитроміцин госпіталізованим пацієнтам у важкому стані та в дихання.

Комбінація, яку використовувала команда професора Дід’є Рауля, - це комбінація гідроксихлорохіну (Плакеніл®) по 200 мг тричі на день протягом 10 днів та азитроміцину по 500 мг у перший день, потім 250 мг на день протягом ще 5 днів. Ці дози в два-три рази перевищують дози, що застосовуються при лікуванні вовчака або ревматоїдного артриту, і добре відомі лікарям. Ось чому це дозування та зазначення для застосування гідроксихлорохіну називаються "поза маркою" (дозвіл на продаж).

Що можна сказати про діючий санкціонований рецепт гідроксихлорохіну для пацієнтів із Covid ?

Для регулювання призначення гідроксихлорохіну поза рамками поточних клінічних випробувань було опубліковано указ, що санкціонує його виключну доставку, "Для пацієнтів із пневмонією, яка потребує респіраторної допомоги або відмови органів", а також у випадках важкої пневмонії (вимогливої до кисню), після обговорення, в кожному конкретному випадку та за відсутності комбінації між лопінавіром та ритонавіром, два противірусні засоби.

Цей рецепт повинен прийматися колегіальним рішенням, яке ділиться з усією медичною командою, що йде за пацієнтом до лікарні, і відповідно до діючих національних рекомендацій. максимальна доза гідроксихлорохіну при лікуванні вірусної інфекції ГРВІ-CoV-2 становить 600 мг на день (тобто 3 таблетки по 200 мг на день). A терапевтичний протокол, який визначає умови використання Плакенілу, можна переглянути на веб-сайті ansm.sante.fr. Цей зневажливий рецепт стосується лише важкі випадки в лікарні.

Що стосується комбінації гідроксихлорохіну та азитроміцину, Агенція з лікарських засобів зазначає, що вона повинна розглядатися лише в клінічних випробуваннях.