Хронічні захворювання печінки та діабет - Swiss Medical Review
резюме
Епідеміологія
У 2013 році Міжнародна федерація діабету висунула цифру про 382 мільйони хворих на цукровий діабет, яким поставили діагноз у всьому світі, а прогнозована в 2035 році цифра склала 592 мільйони.
Безалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) залишається найпоширенішим хронічним захворюванням печінки (ІХС) у всьому світі, і її поширеність зростає з епідемією ожиріння та діабету. Іншими поширеними причинами МНС є вірусні гепатити (В і С), алкоголь та гемохроматоз.
У дев'яносто шести відсотків хворих на цироз печінки може спостерігатися непереносимість глюкози, і до 30% з них може розвинути діабет. 1
Фізіологія печінки при гомеостазі глюкози
Однією з основних функцій печінки є синтез глікогену завдяки підвищеному виділенню інсуліну після їжі. Під час голодування печінка вивільняє глюкозу в результаті зниження секреції інсуліну та посилення секреції глюкагону або через глікогеноліз, або, по-друге, через глюконеогенез (рис. 1). 2
Роль захворювань печінки у розвитку діабету (гепатогенний діабет)
Діабет 2 типу є наслідком поступового зниження секреції інсуліну, пов’язаного з резистентністю печінки та м’язів до інсуліну. 3
«Гепатогенний діабет» розвивається як ускладнення хронічного захворювання печінки. 4 У цьому випадку резистентність до інсуліну в периферичних тканинах (жировій та м’язовій) відіграє центральну роль у порушенні вуглеводного гомеостазу. Задіяні й інші механізми, такі як зниження кліренсу інсуліну та збільшення гормонів, що регулюють протирегуляцію (глюкагон, гормон росту) та прозапальні цитокіни.
Однак одне дослідження повідомляє, що у пацієнтів з цирозом дитини на стадії В гіперінсулінізм може бути вторинним щодо підвищеної чутливості до β-клітин підшлункової залози, тоді як зниження печінкового кліренсу інсуліну не має, схоже, значної ролі. 5 Можливо також, що генетичні та екзогенні фактори, такі як вірус гепатиту С, алкоголь та інфільтрація заліза зменшують секрецію інсуліну підшлунковою залозою. 6
У дослідженні, яке порівнювало пацієнтів з гепатогенним діабетом та пацієнтами з діабетом 2 типу, резистентність до інсуліну була значно вищою у пацієнтів з гепатогенним діабетом. Отже, інсулінорезистентність та знижений печінковий кліренс інсуліну є двома важливими механізмами гіперінсулінемії при цирозі печінки. 7 Клінічно гепатогенний діабет рідше асоціюється з мікро- та макросудинними ускладненнями, ніж діабет типу 2. 8
Роль діабету у розвитку нафлдової, носової та печінково-клітинної карциноми (HCC)
Інсулінорезистентність при цукровому діабеті 2 типу та ожирінні сприяє вивільненню вільних жирних кислот (жирних кислот) із жирової тканини. GLA накопичується в клітинах печінки, що сприяє новому ліпогенезу. Знижена секреція ЛПНЩ (ліпопротеїдів дуже низької щільності) клітинами печінки ще більше посилює накопичення жиру в печінці, викликаючи таким чином стеатоз. Потім мітохондріальний окислювальний стрес збільшується за рахунок надлишку внутрішньоклітинного GLA і під впливом адипокінів (TNFα та ін.). Надмірний окислювальний стрес виробляє вільні радикали, які, в свою чергу, індукують запалення та некроз клітин. Запалення тканин стимулює клітини зірок у печінці виробляти колаген, сприяючи фіброзу, гістологічному знаку цирозу, який стає місцем для розвитку HCC. 9.10
Шкідлива роль ожиріння, інсулінорезистентності та діабету 2 типу на НАЖХП та НАСГ (неалкогольний стеатогепатит), ранні стадії ГКМ, добре продемонстрована позитивними ефектами, отриманими після схуднення, такого як основний, що спостерігається після баріатричного хірургія. 11
Гепатит с, інсулінорезистентність та діабет
Вважається, що вірус гепатиту С (ВГС) бере безпосередню участь у генезі інсулінорезистентності, виявленої у хворих на хронічний гепатит С, і ця інсулінорезистентність може прогресувати до діабету, пов’язаного з діабетом 2 типу, особливо у пацієнтів із хронічним гепатитом С., страждають ожирінням або пацієнтами із запущеним захворюванням печінки. Цікаво також зазначити, що ВГС-інфекція є незалежним фактором ризику розвитку діабету після трансплантації печінки або нирок. 12
Вилікування хронічного гепатиту С за допомогою противірусних препаратів асоціюється із зменшенням показника інсулінорезистентності порівняно зі значеннями, виявленими до лікування. Крім того, частота непереносимості глюкози знижується порівняно з такою у пацієнтів, які не реагували на лікування. 13
Внутрішньопечінкові рівні субстратів рецепторів інсуліну (IRS-1 та IRS-2) до та після противірусного лікування зростають із одужанням від гепатиту С, що підтверджує пряму взаємодію між ВГС та передачею інсуліну. 14 Крім того, відзначається позитивна кореляція між оцінкою інсулінорезистентності та віремією за відсутності ожиріння або значного фіброзу, що свідчить про те, що реплікація вірусу впливає безпосередньо на розвиток інсулінорезистентності. 15
Слід також зазначити, що інсулінорезистентність та діабет 2 типу є одними з факторів, що впливають на прискорений фіброгенез при хронічному гепатиті С, і що вони також є провісниками поганої відповіді. Противірусне лікування при хронічному гепатиті С. 12
Гіперферритинемія та діабет
Слід розрізняти гіперферритинемію внаслідок перевантаження залізом (висока насиченість трансферином,> 50%), як при гемохроматозі або у разі повторного переливання крові, та гіперферритінемія без перевантаження залізом або «дисметаболічної» (насиченість трансферином 16
Дисметаболічна гіперферритинемія (HD) (без перевантаження залізом) в даний час є найпоширенішою причиною підвищеного рівня феритину в загальній популяції.
Збільшення феритину є незалежним фактором ризику розвитку діабету 2 типу, і численні епідеміологічні дослідження та мета-аналізи показали, що кількість споживаного заліза збільшує ризик розвитку діабету 2 типу і навіть гестаційного діабету. 17
На експериментальних моделях окислювальний стрес, викликаний гіперферритінемією, сприяє надлишку апоптозу β-клітин. У чоловіків з гемохроматозом спостерігається як дефіцит у виробництві інсуліну, так і стійкість до дії цього гормону. Дисфункція β-клітин потребувала б і передувала резистентності до інсуліну в цій моделі діабету.
Терапевтичні підходи, спрямовані на зниження рівня феритину під час HD або при гемохроматозі (зменшення споживання червоного м’яса, дефероксаміну або терапевтичних флеботомій), показали, у невеликій кількості контрольованих досліджень, сприятливий вплив на гомеостаз глюкози, ліпідний профіль та порушення печінкової проби під час NASH (малюнок 2). 16
Ілюстративна схема складності між діабетом та хронічними захворюваннями печінки