Хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ)

Хронічний мієлоїдний лейкоз, або коротше ХМЛ, є злоякісним захворюванням кісткового мозку, при якому утворюється занадто багато білих кров'яних клітин. Згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я, ХМЛ належить до мієлопроліферативних новоутворень (MPN), але має особливу роль завдяки своїй генетичній причині. Завдяки розробці ліків, які точно пристосовані до причини захворювання, лікування стало революційним, завдяки чому сьогодні пацієнти зазвичай можуть жити абсолютно нормальним повсякденним життям з хорошою якістю життя. Нинішні дослідження в даний час досліджують, чи можливо також лікувальне лікування.

Хронічний мієлоїдний лейкоз є загальним підтипом мієлопроліферативної неоплазії (MPN). MPN - це група різних хронічних захворювань кровотворних клітин кісткового мозку. Всі MPN мають спільне, що певний тип клітин крові виробляється в надлишку. При ХМЛ уражаються певні лейкоцити, які називаються гранулоцитами. Вони безконтрольно розмножуються і переходять з кісткового мозку в кров. При діагностиці нерідкі випадки, коли вимірюють до 500 000 лейкоцитів на мікролітр - для порівняння: у здорових людей значення становить від 4000 до 10000 клітин на мікролітр. Масове утворення нормальних білих кров'яних тілець може згодом викликати різні ускладнення, такі як тромби або оклюзії судин.

Практично у всіх хворих на ХМЛ може бути виявлена певна генетична зміна - Філадельфійська хромосома, яка причинно пов’язана з розвитком захворювання. Через цю зміну ХМЛ відіграє особливу роль стосовно перебігу захворювання та лікування серед МПН.

Причини та частота

ХМЛ не є спадковою хворобою і, як і інші форми раку, не є заразною і не може передаватися іншим людям. ХМЛ спричинений типовою генетичною зміною кровотворних клітин кісткового мозку, яка випадково набувається протягом життя через певні генетичні схильності або через вплив навколишнього середовища. Так звана філадельфійська хромосома може бути виявлена майже у всіх хворих на ХМЛ. Це результат обміну сегментами хромосом (транслокація): невеликий шматочок хромосоми 9 і хромосоми 22 відламується, і ці дві частини помінялися місцями. Спадкова інформація (гени), розташована в точці розриву, також поділяється і знову з'єднується з половиною іншої порушеної спадкової інформації. Це створює модифікований ген BCR-ABL, який складається з частини нормального гена BCR та частини нормального гена ABL.

ХМЛ - рідкісне захворювання. Щорічно діагностується лише близько 1–2 нових випадків на 100 000 населення. Ця форма лейкемії може вражати всі вікові групи, але більшість нових випадків трапляється у дорослих у віці від 50 до 60 років. Чоловіки хворіють дещо частіше, ніж жінки.

Симптоми

Симптоми ХМЛ зазвичай розвиваються дуже повільно. Тому часто трапляється так, що хвороба виявляється як випадкова знахідка під час планового обстеження до появи перших явних ознак захворювання. Симптоми досить неспецифічні:

Анемія (анемія, зменшення еритроцитів) призводить до блідості, втоми, втоми, зниження працездатності, задишки, загальної слабкості та нездужання
депресивний настрій
Втрата ваги
Лихоманка без інфекції
Нічне потовиділення
при запущеному захворюванні: відчуття тиску в лівій верхній частині живота через збільшення селезінки

Всі описані симптоми також виникають у контексті інших порівняно нешкідливих захворювань і в більшості випадків не мають нічого спільного з ХМЛ. Якщо симптоми не зникають, бажано, щоб причина з’ясувалась у лікаря.

Діагностика хронічного мієлоїдного лейкозу

Підозра на ХМЛ часто виникає випадково в рамках звичайного дослідження крові сімейним лікарем/терапевтом. Наприклад, тут можна помітити дуже високий рівень лейкоцитів. Інші підказки можуть включати незрілі клітини-попередники білих кров'яних клітин, анемію або тромбоцитоз (збільшення кількості тромбоцитів у крові).

Дослідження кісткового мозку має важливе значення для підтвердження діагнозу. Таке обстеження проводить у спеціалізованій лікарні фахівець з крові та ракові захворювання (гематолог/онколог). Шприцом під місцевою анестезією (пункція кісткового мозку) забирає кістковий мозок із стегна або грудини. Ця коротка амбулаторна процедура може бути трохи незручною для пацієнта, оскільки кістковий мозок потрапляє у шприц через кілька хвилин. Подальші лабораторні дослідження кісткового мозку включають зовнішні та генетичні характеристики уражених клітин. Визначення характерної філадельфійської хромосоми є достатнім для підтвердження діагнозу ХМЛ. За допомогою сучасних методів кількість аномального гена BCR-ABL також можна визначити як міру навантаження на пухлину.

На подальшому курсі після початку терапії необхідні пункції кісткового мозку та інші огляди. Наприклад, за допомогою MRD-діагностики можна перевірити, чи повністю регресував лейкоз (ремісія).

Перебіг хвороби

Перебіг хронічного мієлоїдного лейкозу можна розділити на три фази: хронічну фазу, прискорену фазу та бластний криз. Якщо його не лікувати, через кілька років хвороба переходить із повільної хронічної фази до більш агресивної фази прискорення і, нарешті, до кризи вибуху. Оскільки лікування запущених стадій складніше, важливо починати терапію відразу після діагностики.

Як правило, діагноз ставлять на першій фазі - хронічна фаза - позували. Завдяки наявним сьогодні лікарським препаратам на цій фазі захворювання (ремісія) часто можна повернути до межі виявлення, і багато з уражених пацієнтів можуть вести абсолютно нормальне життя без симптомів.

Якщо ХМЛ прогресує, так званий часто закривається прискорена фаза при якому спостерігається погіршення рівня крові. У крові можна виявити більше незрілих попередників клітин крові (бластів), а в лабораторних дослідженнях можна виявити додаткові зміни в генетичному матеріалі. Коригуючи лікування, ХМЛ часто можна повернути у хронічну фазу.

Третя фаза - це Вибухова криза. Це дуже схоже на гострий лейкоз, оскільки все більше вибухів утворюється в кістковому мозку. Ці змінені клітини-попередники не здатні функціонувати, а також перешкоджають розвитку нормальних клітин крові. Це зменшує кількість функціонуючих клітин у крові, і пацієнти можуть стати сприйнятливими до інфекції, розвинути анемію або мати схильність до кровотеч. Криза вибуху - це серйозна хвороба, яка, якщо її не лікувати, призводить до смерті протягом декількох тижнів.

лікування

Як випливає з назви, ХМЛ - це хронічне захворювання, яке в даний час неможливо вилікувати за допомогою ліків. Метою поточної терапії є максимально придушити захворювання та запобігти переходу до наступної фази. Успіх лікування перевіряється за допомогою регулярних спостережень. Чим краще пацієнт реагує на терапію, тим кращий прогноз можливості контролювати захворювання в довгостроковій перспективі.

Варіанти медикаментозної терапії включають інгібітори тирозинкінази (TKI), інтерферон-альфа (IFN-α) та хіміотерапію. Якщо ліки не працюють або хвороба дуже запущена, трансплантація стовбурових клітин також може бути варіантом.

Відповідь на терапію - гематологічна, цитогенетична та молекулярна ремісія

Ремісія - це зменшення рівня лейкемії. Це показник реакції на лікування і перевіряється регулярними дослідженнями крові та кісткового мозку. Після початку терапії навантаження на пухлину, як правило, неухильно зменшується, поки лейкемія вже не буде виявлена через кілька місяців або кілька років. Постійне зниження захворювання відслідковується за допомогою етапів, які вказують на те, наскільки сильною (глибокою) є реакція в певний момент часу лікування. Лікарі та вчені сходяться на думці, що рання та глибока реакція на лікування є найважливішим фактором довгострокового прогнозу.

Рисунок: Етапи терапії ХМЛ
Ідеальний курс для лікування інгібітором тирозинкінази.

В оптимальних умовах показник крові нормалізується протягом декількох тижнів після початку терапії. У цьому випадку можна говорити про повне гематологічна ремісія (Повна гематологічна відповідь, СНР). Якщо кількість клітин лейкемії з хромосомою Філадельфії згодом опускається нижче межі виявлення цитогенетичних методів, це називається повною цитогенетична ремісія (Повна цитогенетична відповідь, CCyR). В ідеалі CCyR досягається через 6 місяців терапії.
Після цього ген BCR-ABL можна виявити лише за допомогою дуже чутливого методу - полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Наступна віха досягається, коли значення BCR-ABL при аналізі ПЛР становить менше 0,1% від початкового значення, тобто доступна лише одна тисячна від початкової суми. Це т.зв. хороша молекулярна ремісія (Велика молекулярна ремісія, MMR) повинна бути досягнута через 12 місяців, якщо відповідь є оптимальною. Однак деякі пацієнти ще краще реагують на лікування, так що значення BCR-ABL падає нижче 0,01% або навіть нижче 0,0032%. У цих випадках існує глибока молекулярна ремісія що скорочено називається MR4 або MR4.5.

Інгібітори тирозинкінази

Первинне лікування ХМЛ проводиться відповідно до діючих рекомендацій щодо терапії препаратами із групи інгібіторів тирозинкінази (ТКІ). TKI - це цільові ліки, що означає, що вони атакують хворобу там, де вона зароджується: у випадку ХМЛ - дефектний білок BCR-ABL, який утворюється Філадельфійською хромосомою. Це стимулює клітини лейкемії до безконтрольного розподілу. TKI інгібують білок BCR-ABL і таким чином блокують постійний клітинний поділ. Активні інгредієнти TKI включають іматиніб, нілотиніб та дазатиніб. Їх приймають щодня і у формі таблеток.

Інтерферон α

До введення ТКІ введення інтерферону-α (IFN-α) було стандартною терапією ХМЛ. IFN-α - це гормоноподібна речовина, яка дуже ефективно активує імунну систему організму проти клітин лейкемії. На жаль, лікування IFN-α викликає багато побічних ефектів, тому терапію часто доводиться припиняти або зменшувати дозу.

хіміотерапія

За допомогою хіміотерапії пацієнтам дають препарати, які називаються цитотоксичними препаратами, що пригнічують ріст клітин. Їх можна давати індивідуально або в поєднанні з іншими препаратами. Помірна хіміотерапія в основному застосовується для ХМЛ відразу після постановки діагнозу, коли у пацієнта дуже велика кількість лейкоцитів. Лікування цитостатиками призводить до швидкого зменшення кількості клітин, але не впливає на основний перебіг захворювання. Посилена (інтенсивна) хіміотерапія застосовується лише при запущених захворюваннях або для підготовки до трансплантації стовбурових клітин. Вони даються у вигляді настоїв і, як правило, пов’язані з серйозними побічними ефектами.

Трансплантація стовбурових клітин

Єдиним лікувальним (лікувальним) лікуванням для пацієнтів з ХМЛ є трансплантація стовбурових клітин. Це стресова і ризикована процедура, при якій хворий кістковий мозок замінюється здоровим. На відміну від назви, трансплантація стовбурових клітин не є операцією. Пацієнт отримує очищені стовбурові клітини крові від відповідного донора шляхом інфузії. Для успішної терапії спочатку потрібно вбити всі хворі клітини кісткового мозку. Це досягається завдяки сильній (інтенсивній) хіміотерапії та опроміненню, яке руйнує як хворі, так і здорові клітини кісткового мозку. Ризик трансплантації стовбурових клітин великий. Тому таке лікування підходить лише пацієнтам із запущеним захворюванням.

Терапевтичні дослідження

У Німеччині багато пацієнтів з ХМЛ отримують лікування в рамках терапевтичних досліджень. Тут пацієнт має доступ до останніх наукових знахідок і отримує лікування за допомогою інноваційних препаратів та відповідно до сучасних стратегій лікування. Медична допомога як частина терапевтичного дослідження, як правило, є більш комплексною, ніж це було б при стандартній терапії поза дослідженням. Участь у дослідженні не означає, що вживання наркотиків є експериментальним. Швидше, метою є вдосконалення стратегій лікування ХМЛ у майбутньому. Рішення про те, яке дослідження підходить для пацієнта, повинно прийматися разом з лікуючим лікарем. Роль відіграють різні критерії, наприклад характеристики захворювання, фаза захворювання, попереднє лікування, вік та фактори ризику. Остаточне рішення про участь у дослідженні завжди приймає сам пацієнт.

Багато клінік по всій Німеччині беруть участь у дослідженнях німецької дослідницької групи ХМЛ. Поточні дослідження цих дослідницьких груп можна знайти в німецькому реєстрі досліджень лейкемії.