Хвороба Хантінгтона Внутрішня - Від науки до здоров’я
Спадкова, в даний час невиліковна хвороба Хантінгтона пов’язана з дегенерацією нейронів в тій частині мозку, яка бере участь у рухових, когнітивних та поведінкових функціях. Хоча ген, зміни якого спричиняють хворобу, відомий, механізми, що призводять до цієї нейродегенерації, поки не ясні. Однак різні терапевтичні напрямки вивчаються.
Час читання
15 мн
Останнє оновлення
02.13.16
Файл створений у співпраці з Енн-Кетрін Бачу-Леві, директором Інтервенційної нейропсихологічної групи (відділ вставки 955) та керівником Національного довідкового центру хвороби Хантінгтона в лікарні Анрі-Мондора, Кретей
Розуміння хвороби Хантінгтона
Хвороба Хантінгтона є нейродегенеративний стан центральної нервової системи, рідкісний і спадковий. Це проявляється рухові, когнітивні та психічні розлади які поступово погіршуються до грабатизації та серйозного погіршення інтелекту. Смерть настає в середньому через 20 років після появи симптомів.
Це хвороба генетичні через мутацію гена, що кодує білок, який називається мисливський. Це передається у спосіб аутосомно-домінантна: Успадкування лише однієї мутованої копії гена huntintin достатньо для розвитку захворювання. Будь-яка особа, що носить мутацію, обов’язково розвине захворювання (повна пенетрантність), за винятком випадків, коли він або вона попередньо не помирає від іншої хвороби. Батько з мутацією має 50% ризик передати хворобу своїй дитині.
Захворювання зазвичай починається від 30 до 50 років, з крайністю від 1 до 80 років. Менше 10% випадків починається до 20 років (юнацькі форми захворювання).
Поширеність хвороби Хантінгтона становитьблизько 5 випадків на 100 000 осіб. Чоловіки та жінки страждають однаково. У Франції це стосується 18 000 людей: близько 6000 вже мають симптоми, а близько 12 000 є носіями мутованого гена, але все ще безсимптомно.
Тріада рухових, когнітивних та психіатричних симптомів
Симптоми хвороби Хантінгтона безліч і різноманітні. Як правило, вони поєднують рухові, когнітивні та психічні розлади. Тип проявів та їх інтенсивність різняться від одного пацієнта до іншого.
Найпомітніший симптом - але не самий відключаючий - це хорея. Це проявляється раптові та мимовільні рухи поступово поширюючись на всі м’язи. Близько 90% пацієнтів мають цей симптом. Хорея може бути збільшена стресом, емоціями або навіть концентрацією уваги. Найчастіше зникає під час сну.
Інші рухові симптоми відповідають ненормальні пози (дистонія), a скутість м’язів або навіть повільні довільні рухи (брадикінезія). Вплив може бути значним на акти повсякденного життя: порушення жування, ковтання, рівноваги, деформації суглобів. З часом, рухові функції хворих поступово погіршуються поки неможливо виконувати певні рухи, пересуватися поодинці, їсти або навіть спілкуватися.
Крім того, когнітивні функції хворих поступово знижується до стадії деменція. Перші прояви зазвичай порушення виконавчих функцій дозволяючи виконувати складні щоденні завдання (робоча пам’ять, увага, планування.). Пацієнт відчуває труднощі в організації своєї діяльності і не може виконувати одночасно два завдання. Можуть з’явитися інші розлади: порушення мови, сприйняття чи зорової інтеграції, пам’яті. Крім того, спостерігається уповільнення когнітивної обробки інформації, що виявляється у збільшенні часу реакції.
У пацієнтів також присутній с психічні розлади та поведінкові, часто передують руховим симптомам. депресія є найпоширенішим симптомом, і ризик суїциду у цих пацієнтів високий.тривожність, або a апатія, привести пацієнта до замкнення в собі і відмови від будь-якої діяльності. Це ускладнює завдання опікунів, які точно прагнуть його стимулювати. З психотичні стани при маренні (приблизно в 10% випадків) іноді спостерігаються галюцинації (рідко) або навіть нав'язливі ідеї (більше 15%).дратівливість, навіть загрожуючи агресивністю, може змінити соціальні відносини. Для кожного симптому можуть бути запропоновані симптоматичні методи лікування, що вимагають як загального, так і специфічного лікування.
Інші загальні та інвалідизуючі ознаки хвороби Хантінгтона менш відомі : втрата ваги, проблеми зі сном, втрата добовий ритм. Втрата ваги часто є ранньою або навіть до появи інших симптомів, хоча споживання калорій є нормальним.
Неврологічну залученість пацієнтів оцінюють за допомогою UHDRS (Єдиної шкали оцінки хвороб Хантінгтона), міжнародного еталону, який оцінює рухові, когнітивні, психіатричні симптоми, а також функціональний статус пацієнтів.
Механізми досі не зрозумілі
Генетична мутація, відповідальна за хворобу Хантінгтона, відповідає a аномалія в кількості повторень нуклеотидного триплета (CAG) в кінці гена huntintin. Чим більше розширення, тим раніше початок захворювання. За звичайних обставин існує 35 примірників цього триплета. У неповнолітніх формах кількість повторень часто перевищує 55 і може досягати більше 100.
Ця мутація викликає дегенерація нейронів, що починається в смугастому тілі, центральна частина мозку, що бере участь у рухових, когнітивних та поведінкових функціях. Механізми, що призводять до цієї дегенерації, ще не вивчені, і роль мисливського сорту все ще досліджується. На думку деяких дослідників, мутоване мисливство призведе до утворення токсичних агрегатів для нейронів, які спричинять їх загибель внаслідок апоптозу. Для інших це відсутність здорової мисливської речовини, яка заважає нейронам нормально функціонувати. Здається також, що інші механізми протидіють шкідливому ефекту мутації: ідентифікується кілька генів-модифікаторів, які пов'язані з пізнішими захворюваннями або менш важкими симптомами. Продукти цих генів-модифікаторів беруть участь у різноманітних клітинних механізмах.
Клінічний потім генетичний діагноз
Діагноз хвороби Хантінгтона ґрунтується на клінічні спостереження зіткнення з пацієнтом з моторними, психічними та когнітивними розладами в сімейному контексті, який може припустити захворювання. A генетичний тест (аналіз гена хантінгтина з зразка крові) підтверджує діагноз.
A доклінічний генетичний діагноз може виконуватися в люди, що належать до постраждалої сім'ї, але не мають симптомів. Ці люди, потенційно носії мутації, можуть побажати дізнатися свій генетичний статус з кількох причин: щоб усунути невизначеність і скласти план на майбутнє, повідомити своїх дітей або вибрати їх, або взяти участь у медичних дослідженнях. Виконання тесту контролюється генетичним консультуванням, включаючи етап інформації та моніторингу професіоналами (генетиками, неврологами, психологами, соціальними працівниками тощо). Перед забором інформованої згоди та зразком крові накладається період роздумів. За відсутності профілактичного лікування і хвороби, яка на сьогоднішній день не піддається лікуванню, менше половини людей, які починають процес, пройдуть це. У разі позитивного результату пропонується багатопрофільне спостереження.
Пренатальна та преімплантаційна діагностика
Пренатальна діагностика хвороби Хантінгтона передбачає пошук мутації гена huntingtin у плода під час вагітності. Цей тест проводиться, якщо хтось із батьків є носієм цієї аномалії. Якщо результат позитивний, пара може в будь-який час перервати вагітність. Цей діагноз, як правило, ставлять між 11 та 13 тижнями аменореї (СА) шляхом біопсії трофобласта. Пов'язаний з цим ризик викидня становить приблизно 1%. Це також можна зробити, взявши проби навколоплідних вод з 15-16 ВА, з меншим ризиком викидня (0,5%), але пізніше переривання вагітності у разі несприятливого діагнозу.
Батькам, які перенесли запліднення in vitro (ЕКО), може бути проведена преімплантаційна діагностика, якщо хтось із батьків є носієм мутації або якщо хтось із бабусь і дідусів хворіє на це захворювання. Потім методика полягає у пошуку генетичної аномалії на ембріонах, отриманих методом ЕКО, через три дні після запліднення, та у відборі одного або двох здорових ембріонів, які будуть перенесені в матку матері.
Багатопрофільна допомога
На сьогоднішній день лікування хвороби не існує. Але симптоматичне лікування ефективні. Дотримання пацієнтом допомоги та підтримання її у соціально та інтелектуально стимулююче середовище дуже сприятливі: вони можуть стабілізувати його стан на кілька років.
На кожному етапі захворювання необхідно виявляти симптоми та боротися з їх наслідками за допомогою різних медичних працівників: лікарів, фізіотерапевтів, логопедів, психологів, неврологів, дієтологів чи асистентів.
З медикаментозне лікування допомагають зняти психічні розлади (антидепресанти, стабілізатори настрою, анксіолітики, снодійні, нейролептики-нейролептики та ін.), але також хореїчні рухи (стабілізатори дофаміну, нейролептики тощо). Крім того, у разі схуднення часто доводиться збільшувати споживання калорій та вітамінів та мікроелементів.
фізична реабілітація (фізіотерапія, ерготерапія, психомоторика) та логопедія допомагають обмежити проблеми з поставою та рівновагою, а також порушення мови або ковтання. A регулярні фізичні навантаження такі як прогулянки протягом години на день, а також заходи, що сприяють рівновазі, такі як Тай Чічуань, йога, ніжна гімнастика або танці.
З супровідні заходи у повсякденному житті необхідні для реагування на втрату автономії: засоби життєдіяльності та їх фінансування, перебування на перепочинку, орієнтація на інше місце життя, планування діяльності пацієнта, технічні засоби ... Часто необхідна професійна перекваліфікація, зокрема для професій, що загрожують пацієнту або інші.
З Центри компетентності Хантінгтона є всюди у Франції. Вони організовують пропозицію допомоги спільно з Національним довідковим центром хвороби Хантінгтона, розташований у паризькому регіоні, в Кретей.
Проблеми дослідження
Нейропротекторні препарати
Хоча численні дослідження оцінюють здатність різних молекул захищати нейрони пацієнтів, на сьогоднішній день жоден препарат не продемонстрував ефективності. Однак одна з молекул, що проходить клінічну оцінку, цистамін, мав би тенденцію до нейропротекції. Їй ще належить довести себе.
Оскільки механізми хвороби Хантінгтона до кінця не вивчені, ця робота навмання. Для пояснення смерті нейронів, пов’язаних із цим нейродегенеративним захворюванням, було висунуто кілька гіпотез: порушення обміну речовин, токсичність, окислювальний стрес, дисфункція мітохондрій. Дослідники розглядають слід дисфункції енергетичного обміну та перевіряють дію препарату на основі тригептаноїн, тригліцерид, у формі олії, що потрапляє всередину.
Клітинна терапія або трансплантація нейронів
Щойно завершилось клінічне випробування, спрямоване на оцінку користі нейротрансплантації при лікуванні хвороби Хантінгтона (дослідження MIG-HD). За участю Національного довідкового центру з питань хвороб Хантінгтона в лікарні Анрі Мондора (AP-HP, Créteil), спільно з Inserm, це міжнародне багатоцентрове дослідження включало 45 пацієнтів. Тестована методика полягала в імплантації в смугастий хворий пацієнтів нервові клітини плода які диференціюються на функціональні нейрони і встановлюють зв’язок із залишковими нейронами. Стратегія, яка не вилікує хворобу, але могла б стабілізувати або відновити функції. Пацієнти отримували дві ін'єкції нейрональних клітин з інтервалом у кілька місяців і спостерігали протягом 20-40 місяців. Результати ще не опубліковані, однак у попередньому дослідженні у п’яти пацієнтів трансплантація була корисною у трьох пацієнтів, що призвело до стабілізації рухових та когнітивних симптомів через 18 місяців після трансплантації. Моніторинг усіх пацієнтів продовжується на все життя (POST MIG-HD).
Якщо результати цього нового дослідження будуть позитивними, необхідно буде розглянути питання використання стовбурових клітин, а не клітин плода: отримання достатньої кількості клітин плоду, зібраних на 7-12 тижні розвитку для 45 пацієнтів, зайняло тринадцять років! Занадто довга затримка для клінічного застосування. Крім того, використання стовбурових клітин дозволить відібрати імунокомпетентні клітини з банків, щоб уникнути відторгнення трансплантата. В даний час міжнародний консорціум, Repair-HD, працює над підготовкою цих майбутніх сумісних стовбурових клітин.
Генна терапія
Перші випробування генної терапії, застосованої до хвороби Хантінгтона, полягали у виробленні нейротрофічний фактор (CNTF) чужорідними клітинами, що вводяться в мозок. Цей фактор був показаний у тварин для захисту нейронів від дегенерації. Дослідники Inserm у співпраці з Ecole Polytechnique de Lausanne використовували генетично модифіковані клітини для отримання цього фактора. Вони замкнули їх у капсулах і імплантували в мозок мавп. За допомогою цього пристрою CNTF може виходити з капсул, але не з клітин. Це запобігає їх поширенню та імунній реакції. Отримані позитивні результати із захистом нейронів смугастого тіла, що зазнали продукту, що спричиняло їх деградацію. Ці капсули були протестовані у шести пацієнтів у лікарні Генрі Мондора. Лікування добре переносилося, але тривалість життя клітин, що продукують CNTF, була обмежена в половині випадків. Однак тривале спостереження за пацієнтами свідчить про ефективність CNTF. Для підтвердження цього слід розглянути можливість використання іншої методики введення, наприклад, вірусного перенесення.
Лікувальне лікування ?
У Великобританії, Німеччині та Канаді розпочато інші дослідження генної терапії, спрямовані на блокують експресію мутованого гена гунтингіна (ISIS-HTTRx). Цей підхід передбачає ін’єкцію малих послідовностей нуклеїнових кислот, які розпізнають мутований ген, приєднуються до нього і перешкоджають його експресії (антисмислова РНК). Це різко зменшило б навантаження мутованого білка мисливського голову в мозок. На практиці ін’єкції проводяться кожні два тижні у спинномозкову рідину пацієнтів (інтратекальна ін’єкція в поперекову область), що дозволяє мігрувати антисмислові РНК у мозок. Франція працює і розглядає можливість використання вірусного вектора для отримання цих нуклеїнових кислот безпосередньо в мозку. Ефективність підтвердила б гіпотезу про токсичність мутованого мисливського горіха.