Імунітет та запалення при атеросклерозі
Денніс Вольф
1 Кафедра кардіології та ангіології I, Університетський центр серця Фрайбург, Німеччина
2 Медичний факультет Фрайбурзького університету, Німеччина
Клаус Лей
3 Відділ біології запалення, Інститут імунології Ла-Хойї, Каліфорнія
4 Кафедра біоінженерії Каліфорнійського університету, Сан-Дієго, Ла-Холла
Анотація
Зараз є величезні експериментальні та клінічні докази того, що атеросклероз є хронічним запальним захворюванням. Уроки загальногеномних досліджень асоціацій, передових методів візуалізації in vivo, мишей, що відслідковують трансгенні лінії, та клінічних інтервенційних досліджень показали, що як вроджені, так і адаптивні імунні механізми можуть прискорити або приборкати атеросклероз. Тут ми узагальнюємо та обговорюємо патогенез атеросклерозу з акцентом на адаптаційний імунітет. Ми обговорюємо деякі обмеження тваринних моделей та необхідність моделей, які краще адаптуються до атеросклерозу людини та, зрештою, прогресують у профілактиці та лікуванні.
Резюме
Вагомі експериментальні та клінічні дані показують, що атеросклероз є хронічним запальним захворюванням. Загальногеномні дослідження асоціацій (GWAS), візуалізаційні тести, трансгенні моделі мишей та клінічні втручання показують, що як вроджена, так і адаптивна імунна система може прискорити або уповільнити атеросклероз. У цій статті ми підсумовуємо патогенез атеросклерозу та, зокрема, обговорюємо роль адаптаційної імунної системи. Ми виділяємо деякі обмеження моделей тварин і наголошуємо на необхідності розробки моделей, результати яких можна краще передати людям і в кінцевому підсумку призведуть до прогресу в профілактиці та лікуванні атеросклерозу.
Накопичення ЛПНЩ викликає запалення судинної стінки
Аутоімунна відповідь при атеросклерозі
Активація Т-клітин є ознакою артеріосклерозу. В: Коли вони харчуються західною дієтою (WD), CD4 + Т-хелперні клітини мишей апое -/- з ризиком атеросклерозу формують значну імунну пам’ять, причому більше половини Т-клітин мають маркери CD62L - CD44 + для Т Експресують ефекторні клітини пам'яті (TEM) та CD62L + CD44 + для центральних клітин пам'яті (TCM) порівняно з мишами дикого типу без атеросклерозу (WT). В: На додаток до посиленої активації Т-лімфоцитів, розмір лімфатичних вузлів, що дренують аорту, і над-аортальних артерій (шийний відділ хребта, пахвові лімфатичні вузли) значно збільшується. Апое: аполіпопротеїн Е.
ЛПНЩ: аутоантиген у нальоті
Помічник Т-лімфоцитозалежного імунітету при атеросклерозі
Поляризація Т-клітин при артеріосклерозі. Наївні Т-хелперні клітини (ТГ) диференціюються в ефекторні Т-лімфоцити в бляшці після презентації антигенних пептидів з АпоВ (аполіпопротеїн В) клітинами, що представляють антиген (АРС). APC відбирає (окислюються) частинки холестерину LDL, обробляє та представляє пептиди з ApoB на MHC (основний комплекс гістосумісності) -II. Т-клітина розпізнає цей комплекс через специфічний рецептор Т-клітин (TCR). Цей процес контролюється зв'язуванням костимулюючих лігандів з відповідними рецепторами на Т-клітинах. Через костимулюючі сигнали та цитокіни, що виділяються APC, Т-клітини експресують фактори транскрипції (позначені в клітинах), які сприяють диференціації на різні типи ТГ. Вони експресують специфічні цитокіни, які можуть чинити атеропротекторну або проатерогенну дію. Значимість для артеріосклерозу залишається суперечливою для деяких фенотипів TH. ІЛ: інтерлейкін; TGF: трансформуючий фактор росту
Роль інших підгруп Т-лімфоцитів менш відома. Залежні від MHC-I цитотоксичні CD8-Т-лімфоцити можуть сприяти запаленню в бляшці та зростанню некротичного ядра (93, 94), але антигенна специфічність цих CD8-лімфоцитів ще не досліджена (95). Природні лімфоцити-кілери (NK) можуть впливати на антиген-специфічний імунітет Т-лімфоцитів і безпосередньо вбивати заражені або пухлинні клітини. Клітини NK зустрічаються в низьких концентраціях у бляшках і можуть впливати на артеріосклероз (96). На відміну від попередніх досліджень, останні дослідження показали, що природні лімфоцити-кілери не впливають на артеріосклероз (97–100). Крім того, CD1d-залежні природні Т-лімфоцити-кілери (NKT) можуть розпізнавати гліколіпідні антигени. Деякі підмножини NKT можуть посилити атеросклероз, але пов'язані з атеросклерозом гліколіпіди, на які реагують ці лімфоцити NKT, невідомі (101-103).
Функція апоВ-специфічних аутореактивних хелперних Т-лімфоцитів
Гіпотеза про зміну трегу: Як захисна реакція стає патогенною реакцією
Зниження захисних регуляторних Т-лімфоцитів (Treg) при перебігу артеріосклерозу. В: У процесі захворювання пул антиген-специфічних Т-клітин, у яких домінують Treg, переповнений ефекторними Т-клітинами (Teff) з імовірно проатерогенною функцією. B: З часом Tregs, що виражають визначальний фактор транскрипції FoxP3, починають експресувати альтернативні фактори транскрипції T-хелперів (TH), такі як RORγ-T (TH17), Bcl-6 (TFH) або T-bet (TH1). FoxP3 або ко-експресується, або зникає. Ця зміна в FoxP3 з низькою експресією або FoxP3-негативними exTregs може бути спричинена антигенною специфічністю Т-клітини, середовищем цитокінів в атеросклеротичному нальоті або завантаженням Т-клітини внутрішньоклітинним холестерином. С: Ці спостереження складають основу концепції про зростаючу заміну захисного імунітету атеросклеротичною реакцією.
В-лімфоцити можуть погіршити або покращити атеросклероз
В1 лімфоцити
Лімфоцити В1 представляють першу лінію захисту від загальних патогенів.У мишей їх поверхневий фенотип CD11b + CD43 + CD23 - B220 з низьким рівнем CD19 +. Їх можна додатково поділити на B1a та B1b на основі поверхневих маркерів та локалізації (127). Більшість лімфоцитів В1 знаходяться в порожнині очеревини. У артеріосклеротичних бляшках виявляється мало CD11b + B220 - CD19 + B1-подібних лімфоцитів, які зменшуються із збільшенням артеріосклерозу (24). Лімфоцити В1 секретують IgM, який походить безпосередньо з геномної ДНК зародкової лінії (не переставляється). IgM з лімфоцитів В1 зв'язується з фосфохоліновими групами, що знаходяться в бактеріальній стінці Streptococcus pneumoniae. Ті самі клони IgM зв'язуються зі специфічними для окислення епітопами в ЛПНЩ та на апоптотичних клітинах (128-130). Такі окислювальні епітопи також утворюються в селезінці у разі стерильного запалення (131). При серцево-судинних захворюваннях рівні IgM, які розпізнають окислювальні епітопи на ЛПНЩ або АпоВ, зворотно корелюють з атеросклерозом та його ускладненнями (132–138). IgM проти oxLDL інгібує його поглинання в макрофагах, що має протизапальну дію (139, 140). Багато досліджень щодо посилення та втрати функції показали, що лімфоцити В1 захищають від артеріосклерозу (141–145).
В2-лімфоцити
Антитіла IgG секретуються плазматичними клітинами, які дозрівають з В-лімфоцитів у зародкових центрах за допомогою лімфоцитів TFH і перемикаються з низькоафінних IgM на високоафінні IgG-антитіла (156). Титри антитіл IgG проти природного та окисленого ЛПНЩ позитивно корелюють з атеросклерозом у мишей та людей (133, 147–149). Інгібування В2-лімфоцитів захищає від атеросклерозу (150–152), тоді як пригнічення плазматичних клітин сприяє розвитку артеріосклерозу (153). Безпосередня функція антитіл IgG при атеросклерозі суперечлива: IgG проти ApoB можуть посилити атеросклероз (154) або захистити від атеросклерозу (155, 156). У клінічному дослідженні фази II GLACIER (мета інгібування окисленого ЛПНЩ та активованого макрофага шляхом впливу рекомбінантних антитіл) учасникам вводили моноклональні антитіла IgG проти пептиду ApoB людини; це не показало очікуваного ефекту інгібування атеросклерозу (157). Дослідження базувалось на позитронно-емісійній томографії з 8F-фтордезоксиглюкозою як біомаркером запалення в бляшках замість клінічних серцево-судинних кінцевих точок. Це, короткий період спостереження у 85 днів та невелика кількість учасників, можливо, сприяли провалу дослідження.
Для клінічного застосування може бути розроблена щеплення від атеросклерозу?
Обмеження моделі тварин
Клінічні аспекти
Висновки
просування
Ця робота була підтримана грантами Д. Вольфу від Німецького науково-дослідного фонду (DFG WO1994/1). К. Лея підтримали гранти HL115232, HL88093 та HL121697 від Національного інституту серця, легенів та крові.