Імунна гіпотеза та етіопатогенна нейробіологічна модель шизофренії Revista Romana de
Анотація
На сьогодні нейропсихофармакологія та імунологія є двома найбільш динамічними галузями медичних наук. В даний час численні дослідження стосуються складних взаємодій між нейронами мозку та імунними клітинами.
Кореляція етіопатогенних гіпотез від шизофренії зосереджена на теорії нейророзвитку, поставила в центр дискусій можливі імунологічні наслідки, підкріплена низкою аргументів. Так, Villemain (1989) зазначає у хворих на шизофренію:
зменшення кількості лімфоцитів на периферії;
значне зниження реакції на мітогенетичну стимуляцію;
наявність антицеребральних антитіл;
зниження рівня інтерлейкіну-2;
аномалії MAP2 і MAP3 (білки, асоційовані з мікротрубочками), зі змінами в гіпокампі та перигіпокампальній області.
Ці структурні зміни також можуть бути викликані залученням імунних механізмів; Dunn and Wang, 1985, на експериментальній моделі показали, що гіперактивність інтерлейкінів-1b спричинює зміну співвідношення балансу між різними нейромедіаторами, особливо в області гіпоталамусу.
Козловський (2000) висвітлює ще один цікавий елемент, а саме зменшення глікоген-синтетази-3 (GSK-3b) у фронтальній корі в патологоанатомічних дослідженнях шизофреніків.
GSK-3b є контрольованим ферментом з точки зору імунореактивності, який визначає трансдукцію сигналу, індукованого нейромедіаторами, зберігаючи співвідношення серин/тиронін і "цензурує" мітогенний каскад, індукований білковими кіназами та інозитолтрифосфатом, механізмами, що безпосередньо беруть участь у розвитку нервів.
Андреасен (1995) зазначив, що симптоми шизофренії насправді є наслідком дисфункціональних розладів, потенційно структурних, в мозкових ланцюгах, що залежать від анатомічної підтримки "середньої лінії":
міжталамічне зіткнення (Meisenzahl, 1999);
зміна ланцюга nucleus accumbens - гіпоталамус - префронтальна кора, що бере участь у дефіциті обробки інформації;
значне зменшення об'єму дорсального медіального ядра таламуса з індукцією нервової депопуляції в префронтальній корі та зміною ланцюга базальних гангліїв, з'єднаних з таламусом - корою - мозочком, деструктуруванням, відповідальним за основні когнітивні дисфункції при шизофренії.
Інші аргументи, що підтверджують участь імунних механізмів у нейробіологічній моделі етіопатогенезу шизофренії, представлені нижче.
Glantz (1997) зазначає знижену імунореактивність синаптофізину в префронтальній корі у шизофреніків.
Росс (1997) вивчає участь імунних механізмів на мембранному рівні, перекладених шляхом зміни фосфоліпідного каскаду. Фосфоліпаза А2 (PLA2) демонструє підвищені показники в мозку пацієнтів із шизофренією, що суттєво корелює з поширеністю позитивних симптомів, виявлених за шкалою PANSS.
Джонс і Мюррей (1991), Weinberger (1996), Crow (1997), співвідносять порушення нервово-мозкового розвитку з порушеннями імунної системи, висвітлюючи тим самим потенційну роль імунітету в патогенезі шизофренії з ембріонального періоду, міграції клітин. нейрони в корі (Брача, 1992). Інфекції шляхом вертикальної передачі інфекцією від матері до плоду вірусами грипу А2 та ВІЛ, які мають сильний "шизофреногенетичний" ефект (Sham, 1992), впливають на процеси дозрівання та розвитку ЦНС.
Таблиця 1. Психіатричні побічні ефекти, викликані лікуванням цитокінами та антицитоцином (за Кронфолом та Реміком, 2000) Цитокіни/антицитокіни Стан лікування Психіатричні побічні ефекти
Інтерферон-альфа-гепатит С, хронічний мієлоцитарний лейкоз, нирково-клітинний рак, злоякісні меланоми Втома, депресія, когнітивний дефіцит, марення, галюцинації, суїцидальні думки.
Інтерферон-бета-розсіяний склероз Втома, депресія, когнітивні порушення, марення, галюцинації, суїцидальні думки.
Інтерферон-гамма Хронічний гранулематоз, саркома Капоші (СНІД) Втома, депресія, когнітивний дефіцит, марення, галюцинації, суїцидальні думки.
Інтерлейкін-1 Метастатичний рак Сонливість, сплутаність свідомості, марення.
Інтерлейкін-2 Метастатичний рак, СНІД Сонливість, сплутаність свідомості, марення, депресія.
Goldman (1991) описує структурні відхилення в лімбічній системі та перегородці пелюциду. Структурні зміни є суттєвими порівняно з контрольною групою в патологоанатомічних дослідженнях (De Greef, 1992).
В останнє десятиліття дослідження ролі цитокінів набули особливого значення для розуміння етіопатогенезу шизофренії та розробки нових терапевтичних ліній. Припускаючи, що цитокіни взаємодіють з нейромедіаторами головного мозку і що на рівень цих речовин впливає стрес, ідея асоціювати певні форми шизофренії з демодуляцією аутоімунної відповіді висунута (Ganguli et al., 1987).
Лікування цитокінами та антицитокінами, специфічними для аутоімунних захворювань, корелює з виникненням психічних побічних ефектів у сфері поведінки, афективності та мислення, досягаючи в деяких випадках шизофреніформної симптоматики (табл. 1).
З часом у численних дослідженнях розглядалася поява патологій цитокінів у пацієнтів із шизофренією (Brar, 1995, Villemain, 1989). Згодом Гангулі та ін. (1997) показали, що продукція інтерлейкіну-2 зменшується у молодих пацієнтів з переважанням негативних симптомів.
Ще однією патологією імунної системи при шизофренії є збільшення кількості розчинних рецепторів інтерлейкіну-2 (Rapaport, 1993). Янг та ін. (1994) повідомляють про збільшення рівня сироваткового інтерлейкіну-2 та інтерлейкіну-6. Дослідження щодо збільшення продукції та рівня інтерлейкіну-1 та протипухлинного фактора досі не завершені.
Суперечливі результати зумовлені неоднорідним характером досліджень через велику мінливість клініко-епідеміологічних факторів (тривалість захворювання, супутні захворювання, клінічна форма шизофренії). Однак цитокіни мають певну участь у етіопатогенезі деяких форм шизофренії, ймовірно, впливаючи на вірусну інфекцію або порушення нервового розвитку.
Зростання інтересу до аутоімунної гіпотези шизофренії було пов’язано, з іншого боку, з великою кількістю медичних станів, що вимагають лікування цитокінами (рак, аутоімунні захворювання), часто пов’язуючи із супутніми психічними захворюваннями, пов’язаними з основним захворюванням.
Наприклад, інтерферон необхідний як основна терапія при багатьох станах (злоякісна меланома, розсіяний склероз, гепатит С) завдяки своїм противірусним, антипроліферативним та імуномодулюючим властивостям. Побічні ефекти низької/середньої інтенсивності виникають рано і складаються з лихоманки, тахікардії, мігрені, астенії, артралгії та міалгії (Душейко, 1997), як правило, до періоду ремісії, коли лікування триває. Психічні побічні ефекти з’являються після більш тривалого періоду латентності, поступово зростаючи в інтенсивності (Renault, 1987; Stritz, 1997), представлені:
втома, з частим початком, дозозалежна і зі схильністю до ремісії, якщо лікування припиняється;
дратівливість, депресивно-тривожні стани, що призводять до суїцидальної поведінки;
конфузійні стани змінної інтенсивності;
рідко - маніакальний синдром;
марення та галюцинації.
Механізм психіатричних побічних ефектів ще не з’ясований, але передбачається, що це дія цитокінів на нейромедіатори (Dunn, 1995). З цієї причини передбачається розпочати ад'ювантне психотропне лікування, щоб запобігти цим побічним ефектам на ранніх стадіях органічного захворювання (Levenson, 1993). З іншого боку, корисність психотропних препаратів обумовлена також тим фактом, що багато психіатричні симптоми пов'язані з органічними захворюваннями з самого початку, існує небезпека зменшення дози, що відновлюється, або припинення лікування інтерфероном.
Інший аспект асоціації імунної системи - нейромедіаторів представлений модифікацією останніх при впровадженні медичних методів лікування. Таким чином, необхідно було дослідити вплив психофармакологічних засобів на рівень цитокінів (Rogler, 1998). Дослідження проводились у пацієнтів з психічними захворюваннями, роль яких визначала, наскільки зміни рівня цитокінів були зумовлені психофармакологічними властивостями психотропних препаратів або зміною клінічного стану основного захворювання.
Дослідження in vitro показали, що ряд нейролептиків, включаючи хлорпромазин, чинить інгібуючу дію на вироблення інтерлейкіну-2, протипухлинного фактора та інтерферону в лімфоцитах людини (Schleuning, 1989), що підтверджено дослідженнями на тваринах (Bertini, 1993).
У людей лікування нейролептиків корелювало зі збільшенням рівня сироваткового розчинного рецептора інтерлейкіну-2 та зменшенням розчинного рецептора інтерлейкіну-6 (Maes, 1994). Інший напрямок досліджень показує, що електросудомна терапія пов'язана зі значним підвищенням рівня інтерлейкіну-6 у плазмі крові (Kronfol, 1990).
Хоча прямий зв'язок між рівнем цитокінів та етіопатогенезом шизофренії ще не встановлений, результати досліджень накладають кілька перспективних висновків щодо вибору оптимального терапевтичного варіанту, а саме:
імунна система взаємодіє з нейромедіаторами, діючи на мозок як нейромодулятори;
участь імунної системи у психопатології є певним, оскільки вони впливають на важливі психічні функції та діяльність;
дослідження на людях обтяжені великою мінливістю клінічних та епідеміологічних факторів;
зміни імуномодуляторів у хворих на шизофренію або тих, хто отримує нейролептичне лікування, майже постійні.
На основі цих даних ми стверджуємо, що шизофренія - це прогресуючий розлад нейророзвитку, при якому два основних механізми заплутані та/або зумовлені: апоптоз та імунореактивність. Більше того, ми вважаємо, що імунореактивність може бути пусковим механізмом для первинних апоптотичних механізмів, а також для вторинних, викликаних деякими антипсихотичними речовинами.