Імунодепресанти Основні моменти
Короткий зміст аркуша
Успіх алогенної трансплантації органів або алогенної трансплантації стовбурових клітин кісткового мозку вимагає ефективної імуносупресії у реципієнта, щоб уникнути імунної реакції, спрямованої проти трансплантації.
Більш глибоке знання механізмів відторгнення трансплантата дозволило розробляти як хімічні, так і біологічні препарати з 1960-х років з надходженням циклоспорину.
В даний час протоколи імуносупресії мають до трьох фаз залежно від імунологічного ризику пацієнта. Ці три фази є відповідно:
1) Фаза індукції, яка відповідає прийняттю трансплантанта реципієнтом (використання високих доз імунодепресантів, асоційованих з кортикостероїдами, та моноклональних антитіл: базиліксимаб).
2) Фаза підтримання або профілактика гострого відторгнення (застосування найнижчих можливих доз імунодепресантів, відмова від кортикостероїдів).
3) Фаза лікування відторгнення (використання високих доз імунодепресантів та кортикостероїдів).
Слід зазначити, що показання до деяких імунодепресантів, таких як антиметаболіти та антикальциневрини, були поширені на дисмунітарні, дерматологічні та ниркові патології.
Антиметаболіти (наприклад, азатіоприн, мофетил мікофенолат і мікофенольна кислота) інгібують синтез пуринових основ de novo.
За різними фармакологічними механізмами антикальциневрини (наприклад, циклоспорин та такролімус), антилімфоцитні сироватки, моноклональні антитіла проти CD25 (наприклад, базиліксимаб) та анти CD80/CD86 (наприклад, белатацепт), анти-mTOR (наприклад, сиролімус та еверолімус) інгібують IL-2-залежний активація Т-лімфоцитів, активація яких є ключовою фазою при гострому відторгненні трансплантата.
Метаболізм цих молекул препарату переважно печінковий і включає цитохроми P450 для циклоспорину, такролімусу, сиролімусу та еверолімусу.
Імунодепресанти мають потенційно серйозні побічні ефекти (гематологічні розлади, інфекції, лімфопроліферативний синдром (рак), пов'язані з реактивацією певних вірусів, таких як EBV, безпосередньо пов'язані з імунодепресією, але також нефротоксичність, гепатотоксичність та/або нейротоксичність залежно від розглянутих молекул).
Ці небажані ефекти вимагають клінічного та біологічного моніторингу пацієнтів та регулярного терапевтичного фармакологічного моніторингу (STP), зокрема, враховуючи низький терапевтичний індекс антикалциневринів та інгібіторів m-TOR.
Елементи ECN
Фізіопатологічне нагадування
Клінічно ми розрізняємо гіперакутну, гостру та хронічну відторгнення алотрансплантатів.
Гіпергостре відторгнення: воно з’являється в перші кілька хвилин і стосується лише трансплантації органів. Це пов’язано з наявністю у реципієнта вже існуючих антидонорських антитіл. Антитіла викликають активацію комплементу та стимуляцію ендотеліальної клітини, яка виділяє, серед іншого, прокоагулянтний фактор фон Віллебранда, змушуючи тромбоцити прилипати та агрегуватися. Потім ця серія реакцій призведе до внутрішньосудинного тромбозу, що призведе до утворення осередків та втрати трансплантата. В даний час з ним стикаються виключно завдяки безпеці, яку забезпечують тести гістосумісності HLA між донором та реципієнтом та пошук антитіл до HLA, які проводяться під час оцінки перед трансплантацією.
Хронічне відторгнення: Це відбувається більше ніж через 6 місяців після трансплантації. Молекулярні механізми цього хронічного відторгнення, що обмежує тривалість життя трансплантованих органів, недостатньо вивчені. Ймовірно, це хронічна, малошумна імунна відповідь, ініційована непрямим представленням алоантигенів і спрямована проти судинних структур, особливо ендотеліального, трансплантата.
Терапевтичний арсенал, доступний при трансплантації органів, спрямований на те, щоб уникнути гострого відторгнення.
Існуючі ліки
За своїм механізмом дії імунодепресанти можна класифікувати на шість груп, крім кортикостероїдів: імунодепресивні антиметаболіти, антикальциневрини, антилімфоцитні сироватки, анти-CD25 та анти-CD80/CD86 моноклональні антитіла, анти-mTOR та селективні блокатори стимуляції.
Клас (визначається механізмом дії)
- азатіоприн (vo)
- мікофенольна кислота (проліки мофетилу мікофенолату) (vo, inj)
- циклоспорин (vo, inj)
- такролімус (vo, inj, черезшкірний)
Кінська або кроляча антилімфоцитна сироватка (inj)