Імунологічні механізми, що беруть участь у імунологічній тромбоцитопенії, стійкій до ритуксимабу

Sylvain Audia 1 *, Philippe Saas 2 ** і Bernard Bonnotte 1 ***

імунологічній

1 Inserm UMR 1098, команда з імунорегуляції та імунопатології, відділ внутрішньої медицини та клінічної імунології, CHU le Bocage, бульвар Марешаль де Латре де Тассені, 21000 Діжон, Франція
2 Inserm UMR 1098, французький заклад крові Bourgogne Franche-Comté, LabEX LipSTIC, ANR-11-LABX-0021, 1, бульвар Флемінг, BP 1937, 25020 Безансон Седекс, Франція

Клінічні прояви під час ІТП. AT. Петехіальна пурпура нижніх кінцівок. B. Внутрішньоротовий геморагічний міхур (стрілка).

Патофізіологічні основи ІТП

Пов’язаний з периферичним руйнуванням тромбоцитів, дефект у виробленні кісткового мозку також пов’язаний з ІТП. Це частково зумовлено аутоімунною реакцією на мегакаріоцити (попередники тромбоцитів), опосередкованою як аутоантитілами, так і цитотоксичними Т-лімфоцитами, а також дією тромбопоетину (ТРО), концентрація якого аномально низька. ТПО, який є основним фактором росту мегакаріоцитів, виробляється в основному печінкою, її вільна фракція регулюється як масою мегакаріоцитів, так і масою тромбоцитів, що надходять у кров. Ці два параметри є нормальними під час ІТП, тромбоцитопенія в основному зумовлена ​​скороченням тривалості життя тромбоцитів. Тому рівні TPO не підвищуються, а периферичне руйнування тромбоцитів не компенсується збільшенням вироблення кісткового мозку.

Причини відмови ритуксимабу

Залучення аутореактивних В-лімфоцитів до патофізіології ІТП, як і до інших аутоімунних захворювань, призвело до використання терапевтичних моноклональних антитіл, таких як ритуксимаб (спрямованих проти антигену CD20, експресованого В-лімфоцитами), щоб викликати їх виснаження. Однак 60% пацієнтів з ІТП не покращуються цим лікуванням. Патофізіологічні дані та прогностичні маркери відповіді ще не визначені чітко, лише коротка тривалість захворювання та молодий вік були пов’язані з кращою реакцією на ритуксимаб [8, 9]. Кілька механізмів можуть призвести до його неефективності. По-перше, в той час, як повне виснаження В-лімфоцитів, як крові, так і селезінки, отримується після ритуксимабу, частка плазматичних клітин селезінки (диференційовані клітини лінії В, які синтезують імуноглобуліни) збільшується в автовідповідачах [5]. Експресуючи лише слабо CD20, довгоживучі плазматичні клітини представляють залишкову популяцію В-клітин селезінки у пацієнтів, яким не вдалося отримати ритуксимаб [10]. Секретуючи антитромбоцитарні антитіла, вони допомагають підтримувати активність захворювання (Малюнок 2).

Причини відмови від лікування ритуксимабом під час ІТП. AT. Незважаючи на виснаження В-лімфоцитів, отримане після лікування ритуксимабом, стійкість довгоживучих плазматичних клітин, що секретують анти-GPIIb/IIIa-антитіла, глікопротеїди, експресовані тромбоцитами та мегакаріоцитами, бере участь у периферичному руйнуванні тромбоцитів та їх недостатньому виробленні кісткового мозку. B. У деяких пацієнтів тромбоцитопенія є результатом переважної участі цитотоксичних CD8 + Т-лімфоцитів (Tc1): вони не націлені на ритуксимаб, що пояснює неефективність терапії. Гранц. B: гранзим B; Tem: CD8 Т-лімфоцити + ефектори пам'яті.

Аномалії CD8 Т-клітин + селезінки у пацієнтів, які не отримують лікування ритуксимабом. AT. CD8 + Т-клітини селезінки у пацієнтів, які не реагують на терапію ритуксимабом, виявляють підвищений вміст гранзиму B (Granz. B) та інтерферону-γ (IFN-γ) у порівнянні з нелікованими суб'єктами. Графіки проточної цитометрії після відбору популяції CD8 + Т-клітин (кадр). B. Аналіз репертуару CD8 + селезінкових рецепторів Т-клітин (TCR) показує обмеження у пацієнтів, які не змогли отримати ритуксимаб. Різноманітність репертуару TCR призводить до гауссового розподілу піків, які відповідають довжині різних гіпервариабельних областей рецептора (розподіл спостерігається у контролях). Коли існує обмеження кількості піків, тобто репертуару, це називається олігоклональним профілем (TCRBV8, 14 та 21 у пацієнтів, які не отримують ритуксимаб). Існування єдиного піку вказує на наявність моноклональної популяції, що може спостерігатися під час злоякісних гемопатій, чого тут немає.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Cartron G, Rossi JF. Терапевтичні моноклональні антитіла в онкогематології. Med Sci (Париж) 2009; 25: 1085–1089. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Godeau B, Porcher R, Fain O, et al. Ефективність та безпека ритуксимабу у дорослих кандидатів на спленектомію з хронічною імунною тромбоцитопенічною пурпурою: результати перспективного багатоцентрового дослідження фази 2. Кров 2008; 112: 999–1004. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Semerano L, Boissier MC. Моноклональні антитіла при хронічних запальних імунних захворюваннях. Med Sci (Париж) 2009; 25: 1108–1112. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Audia S, Lorcerie B, Godeau B, Bonnotte B. Фізіопатологія імунологічної тромбоцитопенічної пурпури. Rev Med Internal 2011; 32: 350–357. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Audia S, Samson M, Guy J, et al. Імунологічний вплив ритуксимабу на селезінку людини при імунній тромбоцитопенії. Кров 2011; 118: 4394–4400. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Audia S, Samson M, Mahevas M, et al. Переважна активація CD8 + Т-клітин селезінки у пацієнтів, які не реагують на ритуксимаб, з імунною тромбоцитопенією. Кров 2013; 122: 2477–2486. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Olsson B, Andersson PO, Jernas M, et al. Т-клітинна опосередкована цитотоксичність щодо тромбоцитів при хронічній ідіопатичній тромбоцитопенічній пурпурі. Nat Med 2003; 9: 1123–1124. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Арнольд Д.М., Денталі F, Кроутер М.А. та ін. Систематичний огляд: ефективність та безпека ритуксимабу для дорослих з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою. Ann Intern Med 2007; 146: 25–33. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Махевас М, Еббо М, Аудія С та ін. Ефективність та безпека ритуксимабу, що дається у дозі 1000 мг на 1 та 15 день, порівняно зі стандартною схемою лікування імунної тромбоцитопенії у дорослих. Am J Hematol 2013; 88: 858–861. [PubMed] [Google Scholar]
  10. Mahevas M, Patin P, Huetz F, et al. Виснаження В-клітин при імунній тромбоцитопенії виявляє плазматичні клітини селезінки. J Clin Invest 2013; 123: 432-442. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Клінічні прояви під час ІТП. AT. Петехіальна пурпура нижніх кінцівок. B. Внутрішньоротовий геморагічний міхур (стрілка).

Причини відмови від лікування ритуксимабом під час ІТП. AT. Незважаючи на виснаження В-лімфоцитів, отримане після лікування ритуксимабом, стійкість довгоживучих плазматичних клітин, що секретують анти-GPIIb/IIIa-антитіла, глікопротеїди, експресовані тромбоцитами та мегакаріоцитами, бере участь у периферичному руйнуванні тромбоцитів та їх відсутності у виробленні кісткового мозку. B. У деяких пацієнтів тромбоцитопенія є результатом переважної участі цитотоксичних CD8 + Т-лімфоцитів (Tc1): вони не націлені на ритуксимаб, що пояснює неефективність терапії. Гранц. B: гранзим B; Tem: CD8 Т-лімфоцити + ефектори пам'яті.

Аномалії CD8 Т-клітин + селезінки у пацієнтів, які не отримують лікування ритуксимабом. AT. CD8 + Т-клітини селезінки у пацієнтів, які не реагують на терапію ритуксимабом, виявляють підвищений вміст гранзиму B (Granz. B) та інтерферону-γ (IFN-γ) у порівнянні з нелікованими суб'єктами. Графіки проточної цитометрії після відбору популяції CD8 + Т-клітин (панель). B. Аналіз репертуару CD8 + селезінкових рецепторів Т-клітин (TCR) показує обмеження у пацієнтів, які не змогли отримати ритуксимаб. Різноманітність репертуару TCR призводить до гауссового розподілу піків, які відповідають довжині різних гіпервариабельних областей рецептора (розподіл спостерігається у контролях). Коли існує обмеження кількості піків, тобто репертуару, це називається олігоклональним профілем (TCRBV8, 14 та 21 у пацієнтів, які не отримують ритуксимаб). Існування єдиного піку вказує на наявність моноклональної популяції, що може спостерігатися під час злоякісних гемопатій, чого тут немає.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.