Інгібітори PCSK9 - Swiss Medical Journal
резюме
Вступ
Серцево-судинні захворювання (ССЗ) були основною причиною смерті у всьому світі в 2012 році: 17,5 мільйона людей померли від ССЗ, у тому числі 7,4 мільйона ішемічних хвороб серця та 6,7 мільйона інсультів. Серцево-судинна смертність ще більш поширена в країнах із середнім та високим рівнем доходу. 1 За оцінками, ця кількість збільшиться до 23,3 мільйона до 2030 року, а ССЗ залишатиметься основною причиною смерті. 2 Гіперхолестеринемія є основним причинним фактором ризику розвитку атеросклерозу, розвиток якого є основною причиною ССЗ. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ (ХС ЛПНЩ) призводить до зниження серцево-судинного ризику і є головною метою медикаментозної терапії при ІХС. В останні роки ми спостерігали поступове зниження цільових значень ХС ЛПНЩ (3 і (4)) з огляду на лінійну і послідовну залежність між зниженням рівня ЛПНЩ і зменшенням серцево-судинних подій, про що свідчить великі рандомізовані клінічні дослідження. Нижче наведено кілька прикладів.
У дослідженні TNT, включаючи 10 000 пацієнтів, у найнижчому квінтілі ЛПНЩ (5 Ці результати також підтверджено дослідженням PROVE-IT/TIMI-22, проведеним у пацієнтів з гострим коронарним синдромом. Пацієнти, які досягли LDL-C 6,7
У плацебо-контрольованому дослідженні JUPITER (n = 16 304) пацієнти, які отримували розувастатин, були розділені на дві групи: одна з вмістом ЛПНЩ 1,29 ммоль/л. Ті, хто досягнув LDL-C 8 Дослідження, згадані вище, були частиною великого метааналізу дослідників лікування холестерину (CTT), у якому брали участь 170 000 пацієнтів (загалом 26 клінічних випробувань), що продемонструвало 22% середнє зменшення серцево-судинних подій (інфаркти міокарда, реваскуляризація та ішемічний інсульт) для кожного зниження 1 ммоль/л рівня ЛПНЩ протягом року. 9 Відсутність порогу або плато між рівнями ХС ЛПНЩ та зниженням ризику серцево-судинних захворювань свідчить про те, що подальше зниження ХС ЛПНЩ понад 1,4-1,8 ммоль/л може мати додаткові переваги у зменшенні серцево-судинних подій. 10
Сімейна гіперхолестеринемія та статини
Інгібування PCSK9
Функція та життєвий цикл LD-рецепторів
(З посилання 13, з дозволу).
Роль PCSK9 у регуляції експресії рецепторів ЛПНЩ
(З посилання 13, з дозволу).
Деякі дослідження показують, що статини можуть підвищувати рівень PCSK9. 16,17 Вважається, що це збільшення відбулося внаслідок ендогенного існування PCSK9, який, як вважають, бере участь в організмі в модулюючому механізмі рециркуляції/експресії рецептора LDL-C на мембрані гепатоцитів. Оскільки статини, пригнічуючи ГМГ-КоА-редуктазу, збільшують кількість рецепторів ЛПНЩ на мембрані клітин печінки, рівень PCSK9 зростає пропорційно для регулювання кількості рецепторів ЛПНЩ. 18 Це явище, ймовірно, сприяє обмеженню ефективності статинів у зниженні рівня холестерину.
Алірокумаб, еволокумаб та бокоцизумаб - це моноклональні антитіла (анти-PCSK9), вироблені трьома фармацевтичними компаніями. Ці продукти успішно завершили доклінічні та клінічні фазові дослідження і в даний час тестуються в більших масштабах у фазі III досліджень.
Окрім програми ODYSSEY, програма PROFICIO з еволокумабом все ще триває. Програми SPIRE 1 та 2 з бокоцизумабом були припинені через побічні ефекти. У цих програмах багатоцентровими дослідженнями є: ФУРЬЄ з 27 500 пацієнтами, які отримували лікування еволокумабом, та результат ODYSSEY з 22 500 пацієнтами, які отримували лікування алірокумабом. Їх проводять у пацієнтів з високим та дуже високим серцево-судинним ризиком, що визначається як виникнення інфаркту міокарда (у попередньому році) як вторинна профілактика, або у пацієнтів із поєднанням факторів ризику ішемічної або судинної ішемічної хвороби. Ці програми, започатковані в 2013-2014 роках, зараз виконуються, і перші результати очікуються в 2017 році. Вони будуть оцінюватись на основі основної кінцевої точки ефективності (складова, включаючи смерть від серцево-судинних захворювань, нефатальний інфаркт міокарда, смертельний або нефатальний інсульт, стенокардія потребує госпіталізації), гіпотеза зменшення кількості подій у групі, яка отримувала антитіла проти PCSK9, порівняно з контрольною групою (дози статину, що переноситься).
Тут ми коротко згадуємо нещодавно опубліковані результати досліджень OSLER 1 та 2 (розширені дослідження для пацієнтів, які вже завершили дослідження фази 2 та 3): 4465 пацієнтів, рандомізованих у співвідношенні 2: 1, отримували 140 мг еволокумабу двічі на тиждень або 450 мг один раз на місяць на додаток до стандартної терапії порівняно зі стандартною терапією у пацієнтів з різними клінічними характеристиками. Медіана спостереження становила 11,1 місяця. Частота всіх складових кінцевих точок через рік зменшилася з 2,18% для стандартної терапії до 0,95% у групі еволокумабу (p = 0,003, дослідницький аналіз). 21
Побічні ефекти ?
Що стосується ефективності зниження рівня холестерину в циркуляції, новий клас препаратів працює, і найчастіше повідомляються побічні ефекти - це алергічні реакції на місці ін’єкції, міалгія, нейрокогнітивні порушення та офтальмологічні події. У дослідженні COMBO I (316 пацієнтів із встановленим серцево-судинним ризиком, які отримували 75 мг алірокумабу двічі на місяць, поступово збільшувались до 150 мг двічі на місяць порівняно з плацебо) 5,3% місцевих реакцій у місці ін'єкції спостерігали проти 2,8% у групі плацебо . 22 У дослідженні ODYSSEY LONG TERM II на 52 та 78 тижнях ці місцеві реакції становили 5,9 проти 4,2%. Ці реакції у місці ін’єкції були, як правило, м’якими та минущими; вони не вимагали припинення лікування. 20,22,23 Ще однією поширеною побічною подією є поява міалгії: 5,4 проти 2,9% (довготривала ODYSSEY), 6,4 проти 6% у групі стандартної терапії (OSLER 1 та 2). 21
Нейрокогнітивні розлади (амнезія, погіршення пам’яті, стан сплутаності свідомості) виявляються більш вираженими у пацієнтів, які отримували інгібітори PCSK9, порівняно з контрольною групою, яка приймала статини. У дослідженні OSLER вони становили 0,9 проти 0,3%. В ОДИССЕЙ ДОЛГОСРОЧНО, частота нейрокогнітивних розладів становила 1,2 проти 0,5%. Частота цих когнітивних розладів була низькою, і, схоже, вони не були пов'язані з рівнем ХС ЛПНЩ. 20.21
Питання виробництва антитіл до цих моноклональних методів лікування широко обговорюється в літературі. У дослідженні пацієнтів з гіперхолестеринемією (загалом 103), які отримували алірокумаб (n = 52) проти езетимібу (n = 51), антитіла були виявлені у 12% пацієнтів групи алірокумабу (6 пацієнтів). Ці аутоантитіла були тимчасово виявлені у невеликої частини пацієнтів, і їх наявність не впливала на ефективність або безпеку моноклональних антитіл. 18.23
Теоретичні проблеми
Підвищений ризик раку
Встановлено зв'язок між низьким рівнем ХС ЛПНЩ та підвищеним ризиком раку. Однак неможливо визначити, чи є ці низькі рівні ЛПНЩ результатом раку, а не причиною. П'ятирічне спостереження 175 000 пацієнтів не показало жодного впливу зниження рівня ЛПНЩ на будь-який тип раку. 26 Подібним чином, у дослідженні JUPITER на когорті з 4154 пацієнтів із медіаною спостереження 2 роки та ХС ЛПНЩ менше 1,29 ммоль/л частота раку не суттєво відрізнялася від рівня у ЛЖП> 1,29 ммоль/л або до групи плацебо. 7 Підвищена концентрація жовчних кислот через посилений метаболізм печінкового холестерину може сприяти розвитку раку шлунково-кишкового тракту, викликаючи пошкодження ДНК, що було показано на моделях тварин. 27 Ця гіпотеза не була підтверджена в доклінічних дослідженнях з алірокумабом. Для його уточнення необхідний подальший аналіз.
Низький рівень вітаміну Е
Значне зниження рівня ЛПНЩ може сприяти дефіциту ліпофільних поживних речовин, таких як вітамін Е. Дійсно, зниження кількості циркулюючого вітаміну Е було продемонстровано у пацієнтів з гіпо-бетааліпопротеїнемією, що може бути пов'язано з рівнем нижчих рівнів його первинного носія крові . 28,29 Можливо, що зниження рівня ЛПНЩ-інгібіторів PCSK9 може призвести до дефіциту ліпофільних поживних речовин (альфа-токоферол). Поточні дослідження, мабуть, зможуть надати кращий погляд на цю тему.
Підвищений ризик розвитку гепатиту С.
Рецептор ЛПНЩ бере участь у проникненні вірусу гепатиту С (HCV), і клітини, що експресують PCSK9, виявляються стійкими до інфекції HCV. Можливо, інгібітори PCSK9 можуть збільшити ризик зв’язаного гепатиту С у порівнянні зі збільшенням кількості рецепторів ЛПНЩ. 30 До цього часу в опублікованих дослідженнях не зафіксовано жодного випадку гепатиту С. На сьогоднішній день, з точки зору безпеки, немає жодних свідчень проти продовження поточних досліджень.
Наш досвід та перспективи на майбутнє
У період з липня по вересень 2015 року Алірокумаб та еволокумаб були затверджені Управлінням з контролю за продуктами та ліками як доповнювальна терапія до дієтичних заходів та терапія статинами у максимально переносимій дозі для лікування дорослих з HFhe або HFhe. ' LDL-C. У той же час інгібітори PCSK9 також були схвалені в Європі з більш широкими показаннями, тобто у дорослих пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (HFhe та не-HFhe) або змішаною дисліпідемією, як доповнення до схеми лікування та в комбінації зі статином, з або без іншої гіполіпідемічної терапії або окремо в комбінації з іншими гіполіпідемічними методами лікування для пацієнтів із непереносимістю статинів.
Висновок
Антитіла проти PCSK9, здається, є перспективним засобом для зниження ліпідів. Доклінічні дослідження та великі клінічні випробування, що тривають, показали стійке зниження рівня ЛПНЩ до двох третин початкової концентрації. Пацієнтам із сімейною гіперхолестеринемією або пацієнтам, які ще не досягли цільового значення LDL-C на терапії максимального зниження рівня ліпідів, може бути корисно це лікування. Досі тривають великі клінічні випробування з двома молекулами, які зараз чи найближчим часом з’являються на ринку (алірокумаб та еволокумаб), щоб зібрати дуже важливу інформацію про заздалегідь визначені параметри ефективності. Дослідження GLAGOV продемонструвало, що частка пацієнтів, які продемонстрували регресію бляшок, значно вища у групі еволокумабу, ніж у групі порівняння (64,3 проти 47,3%). 31 Еволокумаб та алірокумаб, як видається, добре переносяться у досліджуваних пацієнтів, проте необхідний подальший аналіз для кращого визначення можливих побічних ефектів у пацієнтів з дуже низьким рівнем ХС ЛПНЩ.
Конфлікт інтересів:
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
▪ Інгібування PCSK9 являє собою новий спосіб дії при лікуванні гіперліпідемії
▪ Основний ефект інгібіторів PCSK9 особливо важливий для пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією, які не досягли цільових значень із попередніми гіполіпідемічними препаратами.
▪ Але інгібітори PCSK9 також корисні для пацієнтів із непереносимістю статинів
▪ На сьогодні серйозних побічних ефектів під час лікування інгібіторами PCSK9 не спостерігалося. Однак довготривалі дослідження, що тривають кілька років, все ще відсутні.
▪ У попередньо визначеному дослідницькому аналізі спостерігали зменшення серцево-судинних подій шляхом інгібування PCSK9. Однак фактичне зниження серцево-судинної захворюваності та смертності буде відоме лише після завершення відповідних досліджень.