Інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ

Короткий зміст аркуша

Інгібітори зворотної транскриптази TI (або зворотна транскриптаза) - це молекули, активні до ВІЛ: вони блокують фермент, що дозволяє синтезувати комплементарну ДНК з вірусної РНК, до її інтеграції в геном зараженої клітини. Тому вони діють на ранній фазі реплікації вірусу. Вони об’єднують молекули, що належать до різних фармакологічних сімей. Нуклеозидні аналоги (інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази, NRTI) були першим класом антиретровірусних препаратів, випущених в 1987 році. Ненуклеозидні інгібітори (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, NNRTI) з’явилися через десять років (1997).

Сучасні методи лікування ВІЛ поєднують кілька молекул, що належать до різних фармакологічних класів. Поряд з ІТ-інгібіторами, зараз ми маємо інгібітори вірусних протеаз, про які йдеться в іншій главі цього сайту (M24-3), та препарати, що належать до новіших класів: інгібітори входження вірусної протеази, інгібітори злиття, інгібітори інтегрази. Спочатку він буде заснований на комбінації 3 молекул (три терапії, яка зазвичай включає 2 NRTI та 1 інгібітор протеази (PI), або 1 інгібітор інтегрази (INI), або 1 NNRTI).

Антиретровірусна терапія обмежує реплікацію ВІЛ до невизначеного рівня і частково відновлює імунний статус пацієнта, але не викорінює вірус з організму.

.Ці методи лікування є обмежувальними та вимагають:

- висока відповідність часовим, харчовим або галеновим обмеженням

- регулярний медико-біологічний моніторинг (клінічне обстеження, оцінка ефективності лікування шляхом визначення вірусного навантаження в плазмі, оцінка імунного статусу шляхом визначення рівня лімфоцитів Т4, додаткові лабораторні дослідження)

Вони також відповідають за:

- побічні ефекти різної інтенсивності (часті травні, метаболічні або гематологічні розлади з НІЗТ, шкірні реакції з ННІЗТ)

- лікарські взаємодії (NNRTI> NRTI)

- довготривала токсичність (серцево-судинна токсичність, ліпоатрофія, мітохондріальна токсичність НІЗТ)

- поява стійкості до різних молекул ліків після генотипової модифікації ферменту. Частота появи резистентності зменшується поєднанням декількох класів препаратів.

Суворе дотримання пацієнтом та належне медичне керівництво необхідні для клінічної ефективності.

Елементи ECN

Фізіопатологічне нагадування

Див. Розділ: Антивірусні препарати, основні моменти

Існуючі ліки

Інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази:

Вплив їжі

капсули, таблетки або сусп був

250-300 мг х 2/день

таблетки, сусп напій

150 мг х2/добу за один або два прийоми

таблетки, сусп напій

Тенофовір дизопроксил (TDF)

Алафенамід тенофовіру (TAF)

245 мг (TFV), 10-25 мг (TAF)

Діданозин (ddI), ставудин (d4T) та зидовудин (AZT) більше не призначаються як терапія першої лінії, і пацієнтам, які все ще лікуються цими молекулами, слід запропонувати інший НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази:

Вплив їжі

(ввечері перед сном)

Сприяє засвоєнню. Приймати після їжі

таблетки, сусп напій

400 мг
(прогресивна доза)

Механізми дії різних молекул

Інгібітори зворотної транскриптази працюють, блокуючи фермент, що дозволяє синтезувати комплементарну ДНК з вірусної РНК, до її інтеграції в геном зараженої клітини.

Однак ми розрізняємо:

-нуклеозидні аналоги ТІ: Їх дія на зворотну транскриптазу відбувається шляхом конкуренції з природними нуклеозидами, блокуючи розширення вірусного ланцюга ДНК. Ця група містить два типи молекул:

-нуклеозиди: це проліки. Потрійне внутрішньоядерне фосфорилювання необхідне для їх антиретровірусної активності.

-нуклеотиди: ці нуклеозиди пов’язані з молекулою фосфорної кислоти (нуклеотид = нуклеозид + фосфорна змінна). Вони також виявляють дію на ДНК-полімеразу людини α, β та γ у концентраціях, часто набагато вищих, ніж ефективні на вірусну ДНК-полімеразу.

-ненуклеозидні інгібітори ІТ: Вони діють на ТІ, приєднуючись до каталітичної ділянки ферменту. Гальмування не є конкурентоспроможним. Вони вибірково діють на зворотну транскриптазу, блокуючи активність ДНК-полімерази-залежної РНК та ДНК. Ці молекули також неефективні щодо ВІЛ-2.

Корисні клінічні ефекти

Основною метою антиретровірусної терапії є стабілізація інфекції в стані імуно-вірусологічного балансу, без реплікації вірусу та без клінічного перебігу. Бажаний короткочасний ефект - це швидке зменшення плазмової РНК ("вірусне навантаження"), пов'язане в довгостроковій перспективі з хорошою переносимістю та суворим дотриманням, щоб якомога довше підтримувати невизначене вірусне навантаження, а також відновлення імунітету для захисту пацієнта від опортуністичних інфекцій.

Для цього молекули різних фармакологічних класів пов'язані між собою.

ННІЗТ не можна застосовувати у пацієнтів з ВІЛ-2-інфекцією. З іншого боку, деякі молекули мають дію на вірус гепатиту В (3TC, TDF, FTC)

Інгібітори зворотної транскриптази та специфічність противірусної дії

AZT, d4T, ddI, ABC

3TC, FTC, TDF, TAF

Фармакодинаміка корисних клінічних ефектів

Антивірусна потенція, пов’язана з HAART

В даний час показана комбінована терапія. Деякі подвійні терапії можуть бути розроблені лише у давніх вірусологічно контрольованих пацієнтів та за певних умов. У більшості випадків та у всіх випадках на початку лікування буде призначено три молекули принаймні двох різних терапевтичних класів. NRTI систематично є частиною лікування із швидкістю одна або дві молекули цього класу, пов'язані з PI, INI або NNRTI.

Зазначені комбінації першого рядка: FTC-TDF або FTC-TAF, ABC-3TC (після тестування на мутацію HLA * B5701 з метою усунення ризику гіперчутливості, пов'язаної з ABC)

Однак деякі комбінації протипоказані, оскільки вони є антагоністами (AZT-d4T), або тому, що вони підвищують токсичність (ddI-d4T, TDF-ddI).

Серед аналогів нуклеозидів 3TC є, мабуть, найменш токсичною молекулою, ddI - з найменш сприятливим профілем безпеки.

Спрощена схема адміністрування

З метою покращення прихильності до лікування пропонуються графіки прийому один раз на день. Ці схеми підтверджені фармакокінетичними дослідженнями, що показують ефективні концентрації NNRTI у плазмі крові (Ефавіренц, Невірапін, Рилпівірин) на 24-й годині або тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення деяких НІЗТ (3TC, TDF, ABC та FTC).

Клінічно корисні фармакокінетичні характеристики

Дуже добре (75-93%)

Дуже добре (> 80%; 65% у дітей)

80%) метаболіти (60%)

Вплив на дублі

Дозвіл на 1 добове споживання

Джерело мінливості відповіді

Взаємодія з наркотиками:

Щодо НІЗТ:

Фармакокінетичні взаємодії мінімальні, оскільки ці молекули, як правило, не метаболізуються (CYP 450 не бере участі),

З іншого боку, слід уникати певних комбінацій у класі NRTI через фармакодинамічні взаємодії:

AZT/d4T: конкурентна активність щодо тимідинкінази (активність AZT> d4T, ризик недодозування при d4T)

ddI/d4T, TDF/ddI: підвищена токсичність

Щодо NNRTI:

Ризик лікарських взаємодій набагато більший. EFV, NVP та RPV є субстратами CYP3A, EFV, NVP та ETV виявляють помітний ферментативний індукуючий ефект, зокрема на CYP3A4 (і CYP2B6 для EFV), а EFV може також інгібувати певні цитохроми (CYP2C9 та 2C19).

Реакція конкретних фізіологічних популяцій:

Фармакогенетика: Встановлено генетичний поліморфізм для CYP2B6, який бере участь у метаболізмі Ефавіренцу. Погані метаболізатори (ПМ) мають дуже високі концентрації ефавіренцу, що вимагає коригування дози (частота 50% серед африканського населення).

Дитина: Дозування слід адаптувати. Ми можемо відзначити знижену біодоступність (66%) 3TC у дітей із незмінним кінетичним профілем.

Вагітна жінка: Інгібітори зворотної транскриптази легко перетинають плацентарний бар’єр. Однак зауважте, що AZT може бути причиною помірної транзиторної анемії (регресія протягом декількох тижнів), і що Ефавіренц не слід вводити вагітним жінкам через ембріональну токсичність у тварин.

Відповідь конкретних груп населення:

Ниркова недостатність: Оскільки клас NRTI виводиться нирками, головним чином у незміненій формі, буде необхідна корекція дозування відповідно до ступеня ниркової недостатності (табл. 5) або шляхом рознесення прийому (ddC, FTC), або шляхом зменшення доза. доза на дозу (AZT, 3TC, ddI, d4T, ABC, TDF).

Печінкова недостатність: Оскільки печінковий метаболізм молекул класу NRTI низький (елімінація нирками без змін), наслідки для пацієнтів з печінковою недостатністю будуть мінімальними. Однак слід зазначити, що для 3TC та FTC, метаболіти яких активні, необхідний моніторинг трансаміназ у разі тяжких порушень функції печінки.

Для класу NNRTI, метаболізм яких передбачає втручання CYP450, корекція дози буде залежати від концентрації в плазмі, що відображає печінкову функцію.

Ко-інфекція ВГВ: Деякі молекули класу NRTI проявляють противірусну активність щодо HBV, яка може бути використана для лікування коінфікованих пацієнтів (3TC, FTC, TDF).

Токсичність печінки може бути збільшена при застосуванні NNRTI (NVP, EFV: зниження метаболізму) та при NRTI (токсичність для мітохондрій).

Коінфекція ВГС: Можливий ризик підвищення токсичності для печінки (особливо при застосуванні d4T). У разі погіршення функції печінки буде необхідним припинення дії більшості гепатотоксичних молекул (d4T, FTC).

У коінфікованих пацієнтів необхідно спостерігати посилений моніторинг рівня трансаміназ (щомісяця під час коінфікування, кожні два місяці, коли лікування анти-HCV припиняється, потім двічі на рік на відстані).

Екстремальні ваги: Регулювання дози NRTIS (3TC, ddI, d4T) необхідне для людей вагою менше 50 кг.