Івабрадин
Зниження частоти серцевих скорочень за рахунок гальмування каналу If
Томас Мейнерц, Гамбург, червоний.
Івабрадин (Procoralan®) знижує частоту серцевих скорочень, блокуючи канал If у плазматичній мембрані кардіостимуляторів клітин синусового вузла.Новий препарат пропонує терапевтичний підхід при ряді серцево-судинних захворювань. Згідно з поточною ситуацією дослідження та схваленням, івабрадин в даний час є найкращим клінічним застосуванням у пацієнтів з ІХС та стабільною стенокардією, яким бета-блокатори протипоказані або які не можуть їх переносити.
Медикаментозна терапія 2006; 24: 308-13.
Зниження пульсу: якими препаратами?
Зниження частоти серцевих скорочень терапевтично показано при великій кількості серцево-судинних захворювань. Цю мету можна досягти за допомогою блокаторів бета-рецепторів, але з прийняттям додаткових бажаних та небажаних побічних ефектів, таких як
- Зниження артеріального тиску,
- негативний інотропний ефект,
- Порушення AV-провідності,
- Вазо- та бронхоконстрикція також
- небажані ефекти центральної нервової системи (депресія, розлади сну).
Наразі навряд чи існує якась практична фармакотерапевтична альтернатива зниженню частоти серцевих скорочень за допомогою блокаторів бета-рецепторів.
Серцеві глікозиди мають лише мінімальний ефект, що знижує частоту серцевих скорочень, на синусовий ритм, блокатори кальцієвих каналів типів дилтіазему та верапамілу повинні дозуватися у високих дозах для зниження частоти серцевих скорочень, завдяки чому, окрім явно негативного інотропного ефекту, частина ефекту зниження частоти серцевих скорочень антагонізується одночасною вазодилатацією . Аміодарон, який досить ефективно знижує частоту серцевих скорочень за допомогою підтримуючої дози, при тривалій терапії призводить до численних, а іноді і серйозних побічних ефектів, і може застосовуватися лише у виняткових випадках із зазначеними показаннями.
Пошуки інших речовин, що знижують частоту серцевих скорочень, які не ефективні, блокуючи бета-рецептори, налічують більше двох десятиліть.
Першим із серії речовин, що підлягають клінічному випробуванню, було похідне клонідину алінідин. Алінідин також спричиняв дозозалежне зниження частоти серцевих скорочень у людей і мав антиішемічну та антиангінальну ефективність [1, 2]. Подальший розвиток цієї речовини було припинено через негативний інотропний ефект та позасерцеві побічні ефекти. ULFS-49, похідне бензазепінону, також мав відносно селективний брадикардіальний ефект, але не отримав подальшого клінічного розвитку через часті побічні ефекти. Затебрадин, також відносно специфічна брадикардизуюча речовина, не отримав подальшого клінічного розвитку через одночасне подовження інтервалу QT як фактора ризику для запуску потенційно загрозливих шлуночкових аритмій [3].
Єдиним доступним, відносно вибірково ефективним брадикардіальним засобом, який отримав подальший клінічний розвиток, є івабрадин (Procoralan®). Ця речовина пригнічує так званий струм ІФ у різних експериментальних умовах, залежно від дози або концентрації. Цей струм є вирішальним для генерації електричних імпульсів в синусовому вузлі. Івабрадин також пригнічує інші іонні струми, які також відповідають за функцію синусового вузла, але лише в дозах та концентраціях, які значно вищі, ніж ті, що застосовуються клінічно.
Зниження частоти серцевих скорочень: за допомогою якого механізму?
Мимовільна діастолічна деполяризація синусового вузла відбувається завдяки взаємодії принаймні чотирьох іонних струмів:
- Зменшення зовнішнього струму іонів калію (Ik), який активувався попереднім потенціалом дії
- Активація залежного від часу внутрішнього струму (якщо)
- Активація двох струмів іонів кальцію, одного тривалого і одного тимчасового (обидва внутрішніх струмів іонів кальцію)
Струм Іфа був виявлений в 1979 році Брауном та його колегами [4] і детально охарактеризований ДіФранческо та його колегами [5]. Автори назвали цей струм "Кумедним", оскільки цей струм напрочуд передається як чистий внутрішній струм як іонами натрію, так і калію, і повільно активується гіперполяризацією. Струм If визначає крутизну фази діастолічної деполяризації до порогу близько -40 мВ, що в кінцевому рахунку визначає інтервал між двома послідовними потенціалами дії.
Канали If, що відповідають за струм If, - це так звані іонні канали HCN, тобто іонні канали, активовані гіперполяризацією і модульовані циклічними нуклеотидами. Існує чотири різні ізоформи (HCN від 1 до 4), які відрізняються за своїми властивостями та розподілом у різних тканинах [5]. Канали HCN експресуються в серці, сітківці та мозку. Ізоформа, яка в основному виявляється в серці, - це канал HCN-4, який виявляється не тільки в синусовому вузлі, але також у низькій щільності в АВ-вузлі та системі Пуркіньє. За звичайних умов ці канали не активні в останніх структурах. Однак за патологічних станів ці канали можуть активізуватися, наприклад, при серцевій недостатності та серцевій гіпертрофії.
Івабрадин: зниження частоти серцевих скорочень за рахунок гальмування каналу Іф
Івабрадин специфічно пов'язується з внутрішньоклітинно розташованими рецепторами Іф-каналів плазматичної мембрани клітин кардіостимулятора синусового вузла. Це призводить до гальмування струму If. Прямим наслідком є згладжування курсу діастолічної деполяризації і, отже, зменшення частоти серцевих скорочень (рис. 1).
Цей механізм був продемонстрований експериментально на різних видах (наприклад, [10]). Івабрадин інгібує цей канал під час фази деполяризації (тобто у відкритому стані). Інгібування каналу таким чином робить ефекти івабрадину більш вираженими при більш високих частотах серцевих скорочень. При значно вищих дозах івабрадину, ніж ті, що застосовуються клінічно (у 60 разів перевищують терапевтичні дози), спостерігається також менш виражене інгібування кальцієвого каналу L-типу, тоді як івабрадин не впливає на кальцієві канали Т-типу. Івабрадин не впливає на струми іонів натрію або калію клітини синусового вузла.
Фармакокінетика
Івабрадин демонструє лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 0,5 до 24 мг. Важливі фармакокінетичні параметри узагальнені в таблиці 1 [12].
Після швидкого вивільнення препарату з таблеток він всмоктується швидко і майже повністю: при прийомі натщесерце максимальна концентрація в плазмі досягається через одну годину. Прийом їжі під час їжі може затримати час, необхідний для досягнення максимальних концентрацій у плазмі крові приблизно на годину; концентрація в плазмі збільшується приблизно на 20-30%. Рекомендується приймати його під час їжі.
Івабрадин піддається ефекту першого проходження в кишечнику та печінці.
Метаболізм відбувається виключно за допомогою ізоферменту 3A4 цитохрому P450 (CYP). Основним активним метаболітом є N-деметильоване похідне, яке також розкладається через CYP3A4.
Оскільки івабрадин має лише низьку спорідненість до CYP3A4, не можна очікувати, що він вплине на інші препарати, які також метаболізуються за допомогою цього ізоферменту. З іншого боку, слід очікувати взаємодії з індукторами та інгібіторами CYP3A4: одночасне введення сильних інгібіторів CYP3A4 протипоказане, не рекомендується поєднувати з помірно сильними інгібіторами, і необхідна особлива обережність при одночасній терапії індукторами цього ізоферменту.
Івабрадин та його метаболіти виводяться рівними частинами з калом та сечею.