Як клітина стає раковою - і що можна зробити, щоб запобігти цьому
Джессіка Цукман-Россі, Жан-Шарль Нау, Паризький університет
Кожна ракова клітина спочатку була нормальною клітиною. І вчені сьогодні здатні певним чином повернутися у минуле. Читати в раковій клітині стадії, через які вона пройшла, перш ніж стати загрозою для здоров’я людини. Прорив, який спонукає до роздумів, з нагоди Всесвітнього дня боротьби з раком, 4 січня.
Здебільшого це трапляється не одразу: процес раку триває від п’яти до двадцяти років. Знання кроків - це не лише питання цікавості. Це обіцянка одного дня знати, як заблокувати процес на одному з цих етапів. Уникайте появи раку, оскільки ми діяли раніше з однієї чи кількох причин, пов’язаних із цією трансформацією.
Протягом нашого існування можуть відбуватися зміни в ДНК кожної з наших клітин. Їх називають «мутаціями». Деякі трапляються випадково, коли клітина ділиться на дві клітини, які, як передбачається, ідентичні оригіналу - звичайний процес регенерації організму, - але при копіюванні ДНК допускається помилка. Інші трапляються, коли ДНК клітини безпосередньо модифікується під впливом токсичного джерела, наприклад під час впливу радіоактивного випромінювання.
Деякі з цих мутацій можуть перешкодити клітинам виконувати свою функцію, інші можуть призвести до їх аномального розмноження. Таке поширення, поза контролем фізіологічних систем організму, є основою механізму раку. Найчастіше однієї мутації недостатньо для перетворення нормальної клітини в ракову клітину. Лише після декількох мутацій в одній клітині рак може розвинутися.
Геноміка пухлин, зростаюча дисципліна
Вивчення цих мутацій є суттю зростаючої наукової дисципліни, геномної пухлини - спеціальності нашої лабораторії, яка незабаром переїде до дослідницького центру Кордельє в Парижі. Це допомагає зрозуміти механізми ракової пухлини, щоб краще запобігти, діагностувати та лікувати хворобу в майбутньому.
У цій статті ми вирішили повідомити про знання, отримані завдяки геноміці пухлин, на прикладі раку печінки. Цей орган особливо цікавий для досліджень, оскільки він складається з мільйонів клітин, званих гепатоцитами, які є життєво важливими для життя. Гепатоцити працюють як фільтри, вони метаболізують і усувають дуже велику кількість токсичних молекул, які циркулюють у нашому тілі, наприклад алкоголь. Тому вони особливо схильні до виникнення мутацій.
Одне з недавніх відкриттів полягає в наступному: не всі мутації однаково важливі в процесі трансформації в ракову клітину. Вирішальними є лише три типи мутації. Насамперед ті, що сприяють розмноженню клітини; потім, ті, хто надає йому можливість уникнути механізмів, реалізованих після поділу клітини, щоб перевірити, чи копія відповідає оригіналу; нарешті, ті, що дозволяють їй уникнути контролю з боку імунної системи, відповідальної за усунення аномальних клітин. Таким чином, наша команда виявила кілька переважних генів раку печінки, про що повідомляється у статтях, опублікованих у престижному журналі Nature genetics у 2012 та 2015 роках.
Також "тимчасові" зміни
Інші мутації, навпаки, мало або не відповідають за перетворення нормальної клітини в ракову клітину, вони, як кажуть, є тимчасовими. Зараз однією з цілей дослідників є виявлення тих небагатьох мутацій, які необхідні для виживання пухлини. Потім це дасть змогу краще націлити ці зміни за допомогою відповідних методів лікування - таким чином орієнтуватися на їх «слабкі місця» - і таким чином знищувати клітини пухлини.
Коли і як виникають мутації, які в кінцевому рахунку виявляються в раковій клітині? Накопичення мутацій починається з народження особини і постійно продовжується у міру старіння людей. У випадку печінки цей орган може піддаватися атакам - наприклад, вживанню алкоголю, - що сприятиме розвитку цирозу. При цирозі, найсерйознішій стадії хронічного захворювання печінки, гепатоцити погано виконують свою детоксикаційну функцію в організмі. І коли вони діляться, щоб поновлюватись, трапляється більше помилок копіювання ДНК.
Вплив вірусів та токсинів
Іншим джерелом мутацій є вплив факторів навколишнього середовища, таких як вірусна інфекція або контакт з хімічними речовинами. Таке середовище безпосередньо індукує мутації в ДНК клітин. Ми бачимо це з сигаретним димом, який викликає мутацію в клітинах бронхів, а потім розвиток раку легенів. У випадку з печінкою можуть траплятися подібні явища. Наприклад, проковтування афлатоксину В1, токсину, що виробляється грибком, що забруднює продукти харчування в Африці, сприяє появі мутацій безпосередньо в ДНК гепатоцитів.
Тепер, коли ці явища були визначені як ключові кроки на шляху до ракової клітини, ми краще знаємо, де діяти, щоб зупинити процес. Наприклад, уникнувши цирозу. Більшість раків печінки справді можна було б запобігти, якщо нам вдалося попередити цироз. Найпоширенішими причинами цього поганого стану печінки є зараження вірусом гепатиту В або С, вживання алкоголю та ожиріння. Ці різні ситуації призводять до запалення печінки та руйнування здорових гепатоцитів, які поступово замінюються пошкодженими гепатоцитами, втрачаючи свою функціональність. Профілактика можлива шляхом вакцинації проти гепатиту В, лікування гепатиту С, зменшення споживання алкоголю, запобігання ожирінню та, в тропічних країнах, усунення хвороби. Афлатоксин шляхом кращого збереження їжі.
Сліди видно, як кроки на свіжому снігу
Однак деякі види раку печінки виникають за відсутності цирозу, на так званому «здоровому» органі. Вони можуть бути викликані дією вірусу гепатиту В, який здатний модифікувати ДНК клітин і викликати рак, не проходячи стадії цирозу. Інші - результат постійного спільного вживання алкоголю та тютюну, що призводить до пошкодження ДНК. Ці мутації виникають рано в клітинах печінки і зберігаються з часом, створюючи стійкий ризик раку.
У нашій лабораторії ми виявили ці стійкі відбитки, залишені під впливом канцерогенів протягом нашого існування. Для тих, хто знає, як їх шукати, вони такі ж видимі, як проходження ходока по свіжому снігу, після того, як його сліди замерзли. Ці результати підтверджують стратегію, спрямовану на запобігання таким впливам. Чим швидше ви перестанете вживати алкоголь та тютюн, тим більше ви зменшуєте ризик раку, пов’язаного з накопиченням експозиції протягом життя. Так само вакцинація проти гепатиту В надзвичайно ефективна для запобігання виникненню раку печінки в ендемічних районах.
Якщо рак встановлено, тестування на мутацію ракових клітин також може допомогти вилікувати його. Одного разу відомі, конкретні мутації в їх ДНК дозволяють розробляти нові методи лікування, спрямовані на них, таким чином уникаючи руйнування здорових клітин. Ці цілеспрямовані методи лікування вже ефективні при декількох видах раку, таких як меланома (рак шкіри), рак легенів та рак молочної залози. Аналіз генетики пухлин в даний час є одним з основних напрямків лікування раку печінки. Надія, що стала можливою завдяки технологічним досягненням, що дозволяють дедалі швидше аналізувати ДНК, дуже високу послідовність пропускної здатності.