Коли антибіотики вже не допомагають; Бактеріофаг; Журнал "Здоров’я" в Інтернеті

Бактеріофаги - 100-річна терапія
переживає пожвавлення!

Підвищення неефективності антибіотиків як результат Формування опору та Порушення рівноваги власного мікробіому в організмі (1) створює все більші проблеми для медичних працівників при лікуванні запалення, спричиненого бактеріями. Можна використовувати терапію, яка вже давно успішно застосовується як стандарт у східних країнах Бактеріофаг також у Німеччині, де ця терапія довгий час вважалася "застарілою" після появи антибіотиків, сьогодні вона використовується як хороша добавка або навіть альтернатива (2)?

коли

Ця тема вже була опублікована мною, дещо змінена та скорочена, у статтях журналу "Гінекологія та акушерство" у поточному номері (липень 2020 р.). Це одна з тих статей, які постійно переглядаються, оскільки я вірю, що тема буде займати нас і надалі.

області застосування

Розвідка та років використання на сході в минулому вже продемонстрував безсилля про безліч можливостей медичного застосування. Завдяки своїм дивовижним здібностям бактеріофаги використовувались там протягом тривалого часу не тільки в дослідженнях, але і в практичній медицині при таких захворюваннях:

  • Проблеми з травленням
  • Дами запалювання,
  • легенева інфекція
  • Терапія онкологічних захворювань ("рак")
  • Аутоімунні захворювання
  • Метаболічні захворювання, такі як діабет (цукровий діабет)
  • Ранова інфекція,
  • Інфекції сечовивідних шляхів,
  • Запалення кісток (остеомієліт)
  • Запалення вуха (отит)

Що таке бактеріофаги і що робить їх такими особливими?

Фаги - це віруси, які спеціалізуються на зараженні певної бактерії або певного штаму бактерій (3,4). Вони специфічно зв'язуються з бактеріями певного виду або, в деяких випадках, лише певними штамами виду та вводять свій генетичний матеріал. Потім це розмножується в бактерії з метою утворення нових фагів.

Вони зустрічаються природним чином скрізь, де також можна знайти бактерії (5), тобто також в організмі людини або в навколишньому середовищі. Тому алергії немає. Оскільки вони, як правило, набагато менші за бактерії, їх можна відносно легко відфільтрувати. Для терапевтичних цілей існують банки фагів. Там спеціально виробляються фаги. Але вже існують фагові суміші для найпоширеніших захворювань.

Вони самі не здатні до розмноження, але для цього їм потрібен господар (6). Оскільки в інфекцію зазвичай потрапляють кілька видів бактерій, використовуються фагові коктейлі (суміш різних типів фагів) (7).

Що таке резистентність до антибіотиків?

Бактерії, які стали стійкими до антибіотиків, з часом пристосувались до їх дії, так що вони більше не можуть їм нашкодити. Сьогодні є бактеріальні інфекції легенів, які вже не реагують на поширені антибіотики, такі як бета-лактамні антибіотики (наприклад, амоксицилін). Навіть так звані резервні антибіотики, які потім застосовують, на жаль, часом не можуть зробити нічого з так званими мультирезистентними мікробами. Існує також ряд власних захисних систем організму, які роблять все, щоб стримати інфекцію, включаючи лихоманку, але якщо бактерії вийдуть з-під контролю, може настати смерть.

Чому антибіотики можуть послабити імунітет

Причина проста. Антибіотики все частіше призначаються при відносно легких інфекціях, а з іншого боку, вони використовуються у виробництві нашої їжі, особливо при відгодівлі тварин. Як результат, патогенні мікроби, які часто в невеликій кількості постійно живуть в нашому організмі, знову і знову контактують з антибіотиками. Багато мікробів, які, якщо вони вийшли з-під контролю, можуть призвести до хвороб, тоді вбивають.

1. Мутовані мікроби можуть розмножуватися краще

Однак кілька мікробів завжди виживають. У них незначні зміни спричинені мутаціями, які час від часу виникають під час поділу клітини. Таким чином вони можуть блокувати здатність антибіотика атакувати.

Вони раптом краще розмножуються, тому що їх більше не елімінують. Цьому сприяє той факт, що наші фізіологічні «захисні мікроби» власного мікробіома в організмі (сума мікробів, що живуть у людях і на них і відіграють ключову роль в імунній системі), також вбиваються.

2. Мікробіом ослаблений

Лише нещодавно ми почали оцінювати, наскільки мікробіом (усі мікроби) є важливим для людського організму. Знання про те, що багато бактеріальних штамів має велике значення для імунної системи, травлення, передачі сигналу та багатьох інших процесів, змусило нас переосмислити необережне використання відносно неспецифічних антибіотиків, оскільки вони можуть легко порушити делікатний баланс мікробів.

Після атаки антибіотиком часто порушуються не тільки захисні функції, а й інші різноманітні функції мікробіома, що, звичайно, часто пов’язано. Наприклад, антибіотики пошкоджують конкуруючу бактеріальну флору Candida albicans (різновид гриба), яка раптово розмножується вибухонебезпечно і, крім розладів травлення, може призвести до важких системних мікозів у пацієнтів із ослабленим імунітетом. Ось чому так важливо відновити мікробіом кишечника після тривалого періоду антибіозу.

Хоча бактерії також можуть стати стійкими до фагів через мутацію, вони часто втрачають свою вірулентність в процесі. Крім того, швидко утворюються нові типи фагів, які потім можуть вбити стійкі бактерії.

Вказівка ​​на те, що фаги вчаться певним чином пристосовуватися до свого господаря, також показано в дослідженні з Тбілісі, опублікованому в 2018 році (8). Чутливість до уропатогенних бактерій до піобактеріофагів покращилася з 41% (48/118) після декількох циклів коригування до 75% (88/118).
До речі, клітини людини також можуть виробляти антитіла проти фагів. Це, мабуть, причина, чому даний фаг можна використовувати лише один раз для внутрішньовенного лікування (9).

Проблеми із застосуванням

Тип програми

Проблема використання фагів як таблеток або капсул полягає в тому, що багато з них не досягають місця дії, оскільки заздалегідь усуваються в шлунково-кишковому тракті. Місцеві аплікації (наприклад, при нанесенні на сечовий міхур або на рани, працюють досить добре.

час

Крім того, Час подарунка важливо. Було помічено, що фаговий препарат з часом стає все більш неефективним, оскільки фаги поступово відмирають. Тож важко виготовити стандартизований препарат, який завжди має постійну концентрацію.

Дозування/концентрація

Оскільки, якщо концентрація фагів у препараті фагів занадто низька, це вже не працює належним чином. Проблема полягає в тому, що фагу потрібен хост для розмноження, чого, звичайно, немає перед використанням. До речі, ця проблема була також фатальною для деяких досліджень, які, всупереч очікуванням, показали негативний результат. На початку ефект був дуже хорошим, але до кінця дуже поганим. Тоді дослідження показали, що концентрація фагів у препараті настільки впала, що стало неефективним.

Але це також відіграє певну роль в організмі, оскільки фаги ефективніше працюють, чим більше у них “специфічних” бактерій. На початку їх багато, фаги можуть розмножуватися «як божевільні». Однак з часом усі бактерії «витрачаються» і фаги більше не можуть розмножуватися. Якщо цього вдається відносно швидко і виживають лише деякі бактерії, вони можуть продовжувати розмножуватися знову після того, як фаги загинуть.

Але, як було описано вище, фаги також можуть певним чином пристосуватися до “своїх” бактерій і мати інші властивості, які ще не вивчені до кінця. Іноді спільне використання з антибіотиками також може бути корисним ... Тож дозування та час прийому також відіграють певну роль

Друга проблема - дуже специфічний ефект фагів. Різні мікроби часто потрапляють в інфекції. Також потрібно деякий час, перш ніж був визначений точний спектр мікробів. Ось чому зараз існують фагові суміші з різними фагами, які зберігаються у так званих фагових банках. У разі тяжких інфекцій, до точності діагностики, ви можете давати готові суміші, які найбільш відповідають мікробному спектру.

Літичний та лізогенний цикли

У разі фагів розрізняють літичний та лізогенний цикли (10)

Створений у бактерії фаговий геном або живе в бактерії, і розмножується з нею, оскільки так звані профаги (лізогенний цикл), або нові фаги утворюються за допомогою геному бактерії і вбивають їх (літичний цикл).

Літичний цикл

У першій стає геном зараженої бактерії Виробництво вірусів перепрограмований. Потім бактерія лізується (вона розчиняється) і виділяються фаги. Бактерія гине. Недоліком є ​​те, що фаги можуть розмножуватися лише до тих пір, поки бактерії все ще є. Тому є також винятки, коли нові фаги відщипуються по краях у везикулах і вивільняються, внаслідок чого бактерія не гине.

Лізогенний цикл

У так званому лізогенному циклі вірусний геном вбудовується в бактеріальний геном.
Так виникає профаг. Коли клітина хазяїна ділиться, геном вірусу щоразу ділиться і, таким чином, швидко поширюється.
Однак, якщо бактерія піддається стресорам, таким як випромінювання, отрути, пухлини або інфекції, лізогенний цикл змінюється на літичний цикл, завдяки чому профаги переростають у фаги, звільняються і бактерія-хазяїн гине.

Особливі властивості фагів

ДНК фага також може бути використана як a Транспортер ліків такі як антибіотики (11, 12) або хіміотерапевтичні препарати (13), які потім руйнують клітину.

Це могло бути причиною, як було виявлено в ході розслідувань, Іноді антибіотики можуть бути знову ефективними, якщо додати фаг. Це також дозволило боротися з так званими біоплівками в лабораторії, і, можливо, кількість введених антибіотиків могла б бути зменшена, якщо фаги застосовуватись додатково (24).

Лізогенні фаги також можуть за певних умов витяг з геному і поширюється на інші бактерії, нагадуючи тоді літичні фаги. Це особливо корисно при передачі інформації (4). У Ген-
Секвенування також виявило, що ДНК людини має генні послідовності від абсолютно різних організмів, таких як клітинна імунна система, майже половина з яких походить від вірусів. «Вбудовані віруси» захищають клітину від цього
подальші вірусні інфекції, завдяки чому з еволюцією розвивалися складні захисні механізми (25,26)!

Розробка терапії бактеріофагами

Ще в 1915 р. Фредерік Творт (14), а незабаром і Фелікс д’Ерель у 1917 р. (15) виявили бактеріофаги. Незабаром вони успішно застосовуються в боротьбі з чумою та холерою. У 1923 р. Д'Ерель та його друг Георгі Еліава заснували те, що досі відомо у всьому світі
Інститут Еліяви в Тбілісі, Грузія (16). Звідти фаготерапія швидко поширювалася, оскільки антибіотиків було мало, особливо під час холодної війни. На своєму піку інститут забезпечив весь Радянський Союз 1500 працівниками
з ліками. Хоча антибіотики все частіше використовуються для лікування важких інфекцій з 1940-х років, вони продовжували застосовуватися за особливими показаннями, особливо в Грузії та Румунії. Проведені там дослідження не були відомі на Заході за часів "залізної завіси" (17).

З 2005 року у Варшаві існує також швидка допомога, яка спеціалізується на бактеріофагах, препарати від бактеріофагів продаються в аптеках Росії та інших країн Східної Європи.

У 2018 році Нобелівську премію в Стокгольмі отримали сер Грегорі Пол Вінтер і Джордж Пірсон Сміт за розробку так званого фагового дисплея для виробництва антитіл, які продукуються клітинною лінією (клітинним клоном) і спрямовані проти єдиного, визначеного місця зв'язування антигену (27).

Сучасний стан фаготерапії в західних країнах.

Незважаючи на 100-річний хороший досвід на Сході, переваги бактеріофагів для клінічної терапії на Заході навряд чи приділяли жодної уваги з часу появи антибіотиків у 1940-х роках. Лише з появою проблеми багатоопірності і
відданих лікарям, які ефектно врятували життя одним застосуванням в окремих випадках, західний світ знову дізнався про фаготерапію (18,19). На додаток до американського лікаря Стефані Стратді (Каліфорнійський університет, Сан-Дієго, див. Вище), яка врятувала свого чоловіка Тома Паттерсона за допомогою фагової терапії в 2015 році, Карнелл Холдейвей (20) та кілька інших пізніше вижили завдяки фаготерапії.
Фаготерапія також була помічена в Німеччині в останні роки.
Тим не менше, в даний час немає завершених перспективних, рандомізованих подвійних сліпих досліджень, які відповідали б вимогам до затвердження в Німеччині.

Ефект фагової терапії (поки) не доведений, і тому в даний час не затверджений. Відповідно до статті 35 Гельсінкської декларації (22), вона може застосовуватися лише в екстрених ситуаціях та за згодою пацієнта. Однак основне застосування (тобто лікарський засіб, виготовлений індивідуально відповідно до медичних інструкцій), вже можливе в окремих випадках.
Крім того, вже реалізується багато перспективних проектів. Крім усього іншого, довелося б

дослідження Phage-4-Cure (23),

метою якого є встановлення бактеріофагів як затвердженого препарату проти бактеріальних інфекцій, залежно від їх ефективності, незабаром буде завершено.
Залучені:

  • Інститут токсикології та експериментальної медицини імені Фраунгофера (ITEM),
  • Інститут Лейбніца, Німецька колекція мікроорганізмів та клітинних культур (DSMZ),
  • - Харіте - Університетський університет Берліна і
  • Дослідницька організація Шаріте (CRO).

Федеральне міністерство освіти і досліджень (BMBF) фінансує проект протягом трьох років майже чотирма мільйонами євро. Фармацевтична промисловість не бере участі.

У Німеччині є інші подібні проекти Фагопотік у лікарні Бундесверу в Берліні (переважно хірургічне застосування). Професор Віллі та його команда досліджували місцеве застосування фагів безпосередньо у ранах, пов'язаних з біоплівкою бактеріальних інфекцій.

Є також багато інших дослідницьких проектів, що дають підстави сподіватися, що якщо результати добрі, фагова терапія з усіма її можливостями також може бути затверджена в Німеччині найближчим часом.

"Зрештою, успіх фаготерапії залежить від оптимальних доз, правильних термінів та відповідного застосування бактеріофагів", - підкреслив Теурецбахер в інтерв'ю Deutsches Ärzteblatt (25).

Рекомендація:

Приклад лікування фагами Тома Паттерсона - чудо-зцілення за допомогою фаготерапії

Часто щось додано до цієї статті, і, залежно від статусу, воно також буде доповнено в майбутньому, якщо буде потрібно, знову подано до торгового журналу. Тому список може бути неповним і ще не в алфавітному порядку.

(9) Томас Хайслер: Переваги та недоліки фагової терапії. У: Бінтуронг. Процитовано 17 травня 2019 р. Http://www.thomashausler.com/the-advantages-and-disadvantages-of-phage-therapy/)

(22) Гельсінська декларація - етичні принципи медичних досліджень людей. (Згадка від 13 листопада 2012 р. В Інтернет-архіві) Всесвітня медична асоціація, 2008 р.
https://web.archive.org/web/20121113075422/http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/DeklHelsinki2008.pdf)

(24) Цитата Крістін Роде, куратора робочої групи з бактеріофагів Інституту Лейбніца DSMZ GmbH, Брауншвейг

(25) "У пошуках альтернатив" (Deutsches Ärzteblatt Heft 45, 8 листопада 2019 р.)

(26) "Що, нарешті, ... затверджено?" (Laborjournal 11/2019).