Конгрес інтерністів Гендерні ефекти наркотиків
Зігмунд-Шульце, Нікола
Гендерні та вікові відмінності в дії наркотиків часто визнаються лише після їх випуску на ринок. Однією з причин цього є те, що ці групи недостатньо представлені в клінічних випробуваннях.
Складність фармакотерапії щодо ефективності та безпеки лікарських засобів стрімко зростає: є все більше і більше людей похилого віку, які отримують кілька активних інгредієнтів з різних класів речовин. Згідно з даними європейського дослідження Pro-Age (PR-профілактика у людей похилого віку - оцінка в практиці загальних практик), яке включає гамбурзьку когорту з 2462 самозайнятих людей без деменції у віці від 60,2 до 99 років, 28% з них Вікова група не менше п’яти різних препаратів; 33,8 відсотка осіб старше 80 років отримували лікування понад п’ятьма різними препаратами, як зазначив проф. мед. Повідомляв Вольфганг фон Рентельн-Крузе (Гамбург).
Згідно з підрахунками, від трьох до восьми відсотків усіх госпіталізацій можна прослідкувати за небажаними ефектами наркотиків (НРЗ). Чим старший пацієнт і чим більше ліків приймається, тим частіше НРС є причиною госпіталізації в клініку.
Отже, прогрес у медикаментозній терапії не означає в першу чергу, що нові активні інгредієнти виходять на ринок; Принаймні настільки ж актуальною є розробка концепцій, щоб зробити використання фармацевтичних препаратів більш ефективним та безпечним, тому тенор конгресу. "Загалом, автоматизовані програми повинні все більше інтегруватися в контроль за призначенням ліків", - сказав президент Конгресу проф. мед. Юрген Шклмеріх (Регенсбург). "Особливо у випадку з мультимедійними пацієнтами, його слід регулярно перевіряти, щоб визначити, які засоби необхідні - один або два рази на тиждень у клініці".
Вік і стать мають суттєвий вплив на ефекти лікарських засобів через фармакокінетику та фармакокінетику, але на практиці все ще недостатньо враховуються, пояснив голова Комісії з лікарських засобів Німецької медичної асоціації, проф. мед. Вольф-Дітер Людвіг (Берлін). Одна з причин полягає в тому, що стать як параметр впливу є навіть більш складним і менш дослідженим, ніж старший вік. Дані про ефекти наркотиків занадто рідко диференціюються залежно від статі в дослідженнях щодо затвердження, так що багато небажаних ефектів для жінок стають відомими ретроспективно лише тоді, коли лікарський засіб вже є на ринку, сказав проф. мед. Віра Регіц-Загросек (Charitе - University University Berlin).
Фізіологічні відмінності по суті базувались на наслідках специфічної для статі регуляції експресії генів, що кодують ферменти, що беруть участь у метаболізмі ліків, або статеві та гормони росту. Діяльність ізоферментів із системи цитохрому Р450, які беруть участь у метаболізмі численних лікарських засобів, різниться.
Більш висока активність CYP-2D6 у чоловіків пояснюється кращою переносимістю деяких бета-блокаторів, таких як пропанолол та метопролол, у пацієнтів чоловічої статі; Ці речовини легше накопичуються в організмі жінок, що призводить до значно вищих концентрацій у плазмі в середньому (від 40 до 80 відсотків) та вищих показників ADR у жінок: для метопрололу, наприклад, 25 проти 5 відсотків.
Взаємодія з препаратами звіробою
Також існують відмінності щодо антидепресантів: "Чоловіки краще реагують на трициклічні речовини, ніж жінки, а селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, як правило, працюють краще у жінок, якщо вони ще до менопаузи, але гірше у жінок та чоловіків у постменопаузі", - пояснив Регіц-Загросек. Чи стосується це також інгібіторів зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну, поки не з'ясовано.
Жінкам, які приймають протизаплідні засоби, слід поінформувати про взаємодію з безрецептурними препаратами звіробою. Оскільки рослинний екстракт індукує систему CYP-450, концентрація контрацептивів буде знижена до 80 відсотків: "Це насправді означає відсутність захисту від зачаття". Карбамазепін також є сильним індуктором ферментів системи CYP 450 і знижує ефективність Протизаплідні засоби.
Антикоагулянти з класу антагоністів рецепторів глікопротеїну IIb/IIIa викликають кровотечі у жінок удвічі частіше, ніж у чоловіків (вісім проти приблизно чотирьох відсотків). "Причиною відмінностей тут є, мабуть, зниження функції нирок та нирковий кліренс препарату у жінок", - сказала Регіц-Загросек. Перед використанням цих речовин важливо визначити кліренс креатиніну та відкоригувати дозу, якщо значення нижче 50 мл/хв. Вимірювання креатиніну в сироватці для цього не підходить. "Особливо старші та менші жінки мають ризик кровотечі з антагоністів рецепторів GPIIa/IIIb", - додав кардіолог.
Існують також основні відмінності в профілактиці серцево-судинних подій за допомогою ацетилсаліцилової кислоти (АСК). Застосовуючи як первинну профілактичну міру, спостерігалося статистично значуще зниження ризику інфаркту міокарда на 30 відсотків у чоловіків, але не у жінок (-0,3 відсотка). Однак для первинної профілактики інсульту АСК може бути корисним для жінок. "Тут не було переваг для чоловіків," сказала Регіц-Загросек: "Ми ще не розуміємо цих відмінностей".
Небезпечні аритмії
Однак відомо, що статеві гормони впливають на електрофізіологічні властивості міокарда: естроген збільшує час QT, тоді як тестостерон скорочує інтервал QT. Подовжений інтервал QT часто асоціюється з потенційно небезпечними для життя аритміями типу torsade de pointes. У жінок підвищений ризик медикаментозних аритмій, таких як антиаритмічний соталол, який може спричинити в усіх дозах та у всіх вікових групах.
Застосування протиінфекційних засобів, таких як еритроміцин та пентамідин, також пов'язане з підвищеним ризиком продовження інтервалу QT у жінок, як і використання опіоїдного агоніста метадону або антипсихотичного препарату пімозиду.
Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) нещодавно відреагувала своєчасно, не отримавши схвалення на клінічно добре розроблений новий антиаритмічний препарат класу III через значне збільшення часу QT у жінок, за словами Регіц-Загросек.
З інгібітором АПФ каптоприлом було лише показано в дослідженні після виходу на ринок, що ця речовина не суттєво знижує серцево-судинну смертність у підгрупі жінок-гіпертоніків на відміну від пацієнтів чоловічої статі (зниження шестимісячної смертності на 51 відсоток). Для інших інгібіторів АПФ, таких як еналаприл, взагалі немає гендерних аналізів. Частота дерматологічних НРЗ інгібіторів АПФ приблизно у 3,5 рази вища у жінок, ніж у чоловіків.
Такі гендерні відмінності та сумніви можуть означати, що жінки з підозрою на ішемічну хворобу серця у Німеччині лікуються менш інтенсивно, ніж чоловіки, і в деяких випадках вони в значній мірі недоотримуються, сказала Регіц-Загросек з посиланням на розслідування 2006 р. (Clin Res Cardiol 2006, 95 [8]: 405-12). Це стосується інгібіторів АПФ, бета-блокаторів, інгібіторів агрегації тромбоцитів, а також статинів, які настільки ж ефективні як у жінок, так і у чоловіків.
Жінки не повинні залишатися недостатньо представленими в клінічних дослідженнях, як це було дотепер. Це особливо справедливо для фаз I та II, оскільки ОРЗ були визначені у попередньому клінічному розвитку. Згідно з дослідженням FDA, у дев'яти з 58 нових препаратів є суттєві гендерні відмінності, - сказав кардіолог: "Ми також повинні співпрацювати з органами затвердження, що мають відношення до Німеччини, щоб гарантувати можливість виявлення таких відмінностей на ранній стадії". Федеральне міністерство досліджень в даний час підтримує проект розвитку база даних, в якій гендерні відмінності у фармакології та терапії дев'яти внутрішніх клінічних картин задокументовані на основі систематичних досліджень літератури. База даних, можливо, все ще може бути доступна цього року, а також перший німецький список потенційно неадекватних ліків для людей похилого віку. Він повинен визначати лікарські засоби або їх комбінації, для яких ризики, маючи вагомі докази, перевищують потенційні вигоди.
Печера: антигіпертензивні препарати плюс психотропні препарати
За даними Німецької дослідницької групи з фармаконагляду, важкі НРЗ у старших 70-ти років в основному спричинені пероральними протидіабетичними препаратами, діуретиками, дигітоксином, бета-блокаторами, інгібіторами АПФ та нестероїдними протизапальними препаратами або комбінаціями препаратів. Рентельн-Крузе повідомив про власне дослідження, в якому ліки 100 пацієнтів за 24 години до падіння порівнювали із тими, які відповідали віку людей похилого віку, які не впали (середній вік: 79 років, середня кількість ліків: вісім).
Зокрема, поєднання психотропних препаратів з речовинами, що знижують артеріальний тиск, збільшувало ймовірність падіння. Обмежена робота нирок, низька маса тіла (ІМТ нижче 22), мультимедіа (більше п’яти препаратів) та функціональні обмеження пам’яті, зору та слуху, але також і в руках збільшують ризик серйозних НДР. Через зменшення функції нирок прийом літнім жінкам, зокрема, препаратів наперстянки в рекомендованій кількості, призводить до індивідуального передозування з підвищеними концентраціями речовин у сироватці крові, підкреслив Рентельн-Крузе (Med Klin 102; 2007: 192). Проблема мультимедіа розглядається лише у трьох з німецьких рекомендацій 477.
Лікар. вип. нац. Нікола Зігмунд-Шульце