Контроль рівня цукру в крові за допомогою кишково-мозкової нервової осі Ліки та науки

Філіпе Де Ваддер і Жиль Мітьє *

Inserm U855, 7-11 rue Paradin, 69372 Lyon Cedex 08, Франція; Ліонський університет, 69008 Ліон, Франція; University of Lyon 1, 69622 Villeurbanne, Франція

Мозок, через регулює почуття голоду, контролює споживання їжі та гомеостаз глюкози. Він має, зокрема, дві специфічні структури, гіпоталамус і стовбур мозку, чутливі до інформації, що надходить з периферійних органів або кишечника (через гормони або циркулюючі поживні речовини), які інформують його про стан харчування організму. Нещодавно була виявлена нова вісь нервово-кишкового мозку. Через цю вісь певні поживні речовини контролюють гомеостатичну функцію гіпоталамусу. У цій статті ми описуємо нервові зв’язки між кишечником та мозку та їх роль в енергетичному гомеостазі.

З XIX століття мозок відомий своєю роллю в регулюванні споживання їжі (через контроль відчуття голоду) та гомеостаз глюкози. Подальший інтерес викликав відкриття гормонів кишечника, що встановило чіткий зв’язок між кишечником і мозком у регуляції глюкози та енергетичного гомеостазу. Мозок має дві особливі структури - гіпоталамус і стовбур мозку, які чутливі до інформації, що надходить або з периферійних органів, або з кишечника (через циркулюючі гормони або поживні речовини) про харчовий статус організму. Однак зусилля для кращого розуміння цих механізмів дозволили розкрити нову нервову вісь кишечника та мозку як ключовий регулятор метаболічного статусу організму. Певні поживні речовини контролюють гомеостатичну функцію гіпоталамусу через ця вісь. У цьому огляді ми описуємо, як кишечник пов’язаний з мозком через різні нервові шляхи, і як взаємодія цих двох органів рухає енергетичним балансом.

Оскільки Клод Бернар показав, що ураження дна четвертого шлуночка дуже швидко індукує діабет у кроликів, ми знаємо про здатність мозку регулювати рівень цукру в крові. Це було широко вивчено на моделях тварин. Наприклад, багато досліджень показали, що мозок має нейрони, що сприймають глюкозу, які реагують на зміни рівня цукру в крові [1]. Центральні сигнальні механізми дають можливість, зокрема, активувати клітинний механізм, подібний механізму β-панкреатичних клітин, зокрема залучаючи канали KATP [1]. Отже, мозок є ключовим елементом регулювання рівня цукру в крові. Таким чином, він особливо чутливий до енергетичного стану організму, зокрема завдяки надходженню глюкози.

Таким чином,АМФ-активована протеїнкіназа (AMPK), фермент, необхідний для енергетичного гомеостазу, який регулює периферійні енергетичні процеси (зокрема, окислення вуглеводних та ліпідних субстратів), присутній у гіпоталамусі. Він активується, зокрема, у разі дефіциту глюкози [2].

Окрім виявлення глюкози та регулювання рівня цукру в крові, мозок вирішально бере участь у контролі надходження їжі та енергетичного балансу. Результати останнього десятиліття також призвели до думки, що саме ті ж центральні процеси регулюють надходження глюкози в кров іззовні (через споживання їжі, модульоване почуттям голоду) і всередині тіла (через ендогенне вироблення глюкози [ПЕГ], модульоване симпатичним балансом). Відкриття лептину, гормону, що виділяється жировою тканиною, який зменшує відчуття голоду, зв'язуючись з рецепторами в гіпоталамусі, є прекрасною ілюстрацією цього. Насправді лептин також здатний регулювати ендогенне вироблення глюкози за допомогою механізмів, залежних і незалежних від гіпоталамуса [3, 4]. Гіпоталамус і стовбур мозку, де з'єднуються спинний мозок і периферична нервова система (блукаючий нерв), є центральними для цих правил [5]. Цей огляд буде зосереджений, з одного боку, на центральних механізмах, що беруть участь у регуляції рівня цукру в крові, а з іншого боку, на сигналах кишечника, що беруть участь у цій модуляції.

Інтеграція регуляторних сигналів гіпоталамусом і стовбуром мозку

Гіпоталамус і стовбур мозку є історично найбільш вивченими регіонами для контролю споживання їжі та енергетичного обміну в цілому. Ці два регіони містять окружні шлуночкові органи (середня висота і площа пострема [AP]), які мають фенестровані капіляри та більшу проникність для циркулюючих метаболітів, ніж інші мозкові структури, які ізольовані від кровообігу гематоенцефалічним бар’єром [6, 31]. Стовбур мозку, навпаки, є місцем інтеграції нервової інформації з периферичної нервової системи, зокрема смакових аферентів (через глософарингеальний нерв або черепно-мозковий нерв IX) та блукаючий аферент (Фігура 1). Він утворює інтегруючий центр інформації, який потім передається решті мозку та, особливо, гіпоталамусу. Гіпоталамус і стовбур мозку, вивчені насамперед для їх ролі в почутті голоду і ситості, також контролюють вуглеводний обмін.

Анатомічна та функціональна організація комплексу гіпоталамуса та блукаючої спини (ДВК) (після [14]). Функціональна карта гіпоталамуса та ССЗ з елементами гуморального та нервового зондування. AP: площа пострема; ARC: арочне ядро гіпоталамуса; КОШИК: розшифровка кокаїну та амфетамінів; DMNX: дорсальне рухове ядро блукаючого нерва; DMN/VMN: дорсомедіальне/вентромедіальне ядра гіпоталамуса; LHA: бічний гіпоталамус; НТС: ядро одиночного тракту; POMCT: про-опіомеланокортин; ПВН: паравентрикулярне ядро гіпоталамуса. Грелін (GHS-R), GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1) (GLP1-R), лептин (LepR), CCK1 (холецистокінін 1) (CCK1-R), інсулін (InsR) та NPY (нейропептид Y)/PYY (пептид YY) (Y1R/Y2R/Y5R) вказані (після [14]).

Ядра гіпоталамуса

Ідентифікація нейромедіаторів у цих ядрах підтвердила центральну роль гіпоталамуса, але перш за все виявила велике різноманіття нейронів. Гіпоталамус ссавців складається з понад 40 гістологічно різних ядер, кожне розділене на під'ядра. Середня зона в основному складається з великих ядер (дорсо-медіального ядра [DMN], вентро-медіального ядра [VMN]), які отримують сенсорну інформацію і тісно взаємопов’язані з рештою гіпоталамуса. Ця сфера бере участь в організації адаптивних способів поведінки. Латеральна зона (LHA) має внутрішньо- та позагіпоталамічну систему зв'язку; це можна визначити як інтерфейс між більш медіальними областями та кортико-лімбічними областями, з одного боку, та між соматичною та вегетативною руховими системами, з іншого боку. Паравентрикулярне ядро (PVN) гіпоталамуса являє собою мікрокосм всередині гіпоталамуса, в тому сенсі, що кілька під'ядер з'єднані з трьома ефекторними системами: ендокринною системою (магноклітинні групи), вегетативною системою та поведінковою системою (парвоцелюлярні групи ) [5].

Регулювання харчової поведінки стовбуром мозку

Другим важливим компонентом цієї гомеостатичної системи, що контролює споживання їжі та рівень цукру в крові, є стовбур мозку [11]. Стовбур мозку містить безліч сенсорних та рухових шляхів до нутрощів та з них. Інтеграція сигналів, що інформують нервовий центр про енергетичний стан тіла, також відбувається в цій області мозку.

Після інтеграції всіх цих сигналів гіпоталамус і стовбур мозку здатні тонко і швидко регулювати рівень цукру в крові, мобілізуючи симпатичну та парасимпатичну еферентну нервову систему, що несуться блукаючим і симпатичним нервами. Основний ефект відбувається в печінці та ендогенному виробленні глюкози. Симпатичний тонус підвищує рівень цукру в крові, активізуючи печінковий глікогеноліз, тоді як парасимпатичний тонус зупиняє вироблення печінкової глюкози, зокрема, стимулюючи зберігання глікогену [13]. Тому дерегуляція цих механізмів контролю, ймовірно, суттєво змінить гомеостаз вуглеводів та створить умови для попереднього діабету.

Нервова вісь кишково-мозку в контролі енергетичного гомеостазу

Іннервація внутрішніх органів

Іннервація внутрішніх органів вегетативною нервовою системою відбувається блукаючим і спланхнічним нервами (Малюнок 2). Блукаючі нерви (черепні нерви X) виходять головним чином із стовбура мозку і передають еферентну інформацію, а також сенсорні імпульси з грудних та черевних органів, барорецепторів дуги аорти, хеморецепторів дуги аорти, сонних гломусів (хеморецептори для дихання), а також смакові калікули на задній частині язика. Два блукаючі нерви (черевний та дорсальний) постачають нейроволокна до шийного та нервового сплетень, які обслуговують практично всі органи грудної та черевної порожнин [14]. Блукаючі нерви іннервують печінку, жовчний міхур, шлунок, тонку кишку, нирки, підшлункову залозу та проксимальну частину товстої кишки (пряма кишка забезпечується тазовими спланхнічними нервами). В основному вони передають парасимпатичні сигнали.

Іннервація шлунково-кишкового тракту вегетативною нервовою системою. Симпатична нервова система позначена зеленим кольором, парасимпатична - червоним (ілюстрація зроблена за допомогою Серв'є медичне мистецтво).

Симпатична іннервація живота забезпечується постгангліонарними нейроволокнами від Т5 (п’ятий грудний нерв) до L2 (другий поперековий нерв), які запозичують певні спланхнічні нерви та синапси, головним чином у чревній і верхній брижових гангліях [23]. Нейроволокна з цих вузлів зазвичай досягають своїх органів-мішеней разом з артеріями, які їх обслуговують. Таким чином, вони іннервують шлунок, кишечник (крім дистальної половини товстого кишечника), печінку, селезінку та нирки (Малюнок 2). Як і блукаючі нерви, спланхнічні нерви також передають сенсорні сигнали в нервовий центр.

Виявлення кишкових та/або портальних поживних речовин

Гепато-портальна ділянка має потрійну периферичну іннервацію, що забезпечується двома гілками блукаючого нерва та спланхнічним нервом [14]. Ворітна вена, яка об’єднує брижові вени, що забезпечують кишечник по всій довжині, ідеально розташована для виявлення харчової інформації з їжі до того, як печінка метаболізує поживні речовини. Відповідно до цієї важливої ролі виявлення стінки ворітної вени перетинаються дуже густою мережею астроцитів і нейронів від периферії вени до просвіту крові [15].

Хоча поживні речовини здатні викликати, у період після їх всмоктування реакції, що впливають на споживання їжі та метаболізм після проходження через печінку, лише печінково-портальна область піддається всім сигналам з печінки. всі інші органи отримують цю інформацію принаймні частково у поживних речовинах у печінці, серці та легенях. Запас ліпідів у просвіті кишечника або глюкози у ворітній вені під час (у разі ліпідів) або незабаром після (у разі глюкози) перетравлення їжі активує нейрони, розташовані в стінці ворітної вени. для глюкози або для ширшої шлунково-кишкової нервової системи для ліпідів [16]. Це дозволяє мозку модулювати як апетит, так і потік глюкози, що виробляється печінкою (для нещодавнього огляду [17]). Вважається, що саме ці механізми відповідають за швидкі ефекти регулювання рівня цукру в крові, що спостерігаються після байпас шлунковий у гризунів [18, 19].

Ключова роль портальної глюкози

Цікаво, що велика кількість аргументів вказує на ключову роль рецептора глюкози/котранспортера натрію SGLT3 (натрій-глюкозний зв’язаний транспортер 3) - не транспортер глюкози Glut2, як прийнято вважати, - при виявленні появи портальної глюкози при низьких фізіологічних потоках. Дійсно, портальне виявлення глюкози гальмується флоризином (специфічним інгібітором білків сімейства SGLT), тоді як інфузія 3-О-метилглюкоза (нефосфорильований аналог глюкози), яка здатна зв'язуватися з SGLT3, активує портальну систему виявлення глюкози [15]. Ще одне чудове спостереження: хоча портальна область іннервується як блукаючим, так і спинномозковим трактом [14], виявлення портальної глюкози не змінюється хірургічним видаленням блукаючого нерва [15]. Сигнал, який несе портальна глюкоза, може передаватися аферентними волокнами як блукаючого, так і спинномозкового тракту, тоді як, як правило, вважається, що саме вагусний шлях передає аферентні сигнали в мозок [14].

Портальне зондування глюкози має особливе значення, оскільки в цьому процесі беруть участь два типи поживних речовин, і вони потрібні для того, щоб ці поживні речовини мали свій вплив. Дійсно, ця система пояснила корисні ефекти, пов'язані з дієтами, багатими білком [20, 23] або розчинною клітковиною [24]. Нещодавно було показано, що ефект ситості, добре відомий у дієтах, збагачених білком, опосередковано передається в мозок через активація кишкового глюконеогенезу та портальний сигнал глюкози. Цей сигнал має місце протягом періоду після поглинання; це дало змогу зрозуміти той факт, що глюкоза впливає на насичення, а не на насичення [20]. Цікаво, що активація цього сигналу також призводить до сприятливого впливу на чутливість до інсуліну при ендогенному утворенні глюкози [25]. Механічно попереднє портальне виявлення пептидів за допомогою µ-опіоїдних рецепторів стінки ворітної вени та нервової рефлекторної дуги бере участь у індукції кишкового глюконеогенезу, ще раз підкреслюючи ключову роль периферичної нервової системи та мозку [23].

Нарешті, слід зазначити, що в печінці, крім норм, що проходять через експресію генів, мають місце біохімічні регуляції активності глюкозо-6 фосфатази, зокрема під впливом поживних речовин [26–29]. Якби останні також мали місце в кишечнику, це могло б зробити ще більш складним і різноманітним спосіб, яким кишковий глюконеогенез та портальний сигнал глюкози можуть впливати на контроль глікемії. через їх дія на гіпоталамус. Цю гіпотезу, безумовно, варто розглянути.

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Дякую

Робота, що стосується посилань [24], була підтримана грантом Інституту Бондюеля.

Список літератури

Список малюнків

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.