L; гіперурикемія в артеріальна гіпертензія, що має значення Швейцарський медичний огляд
резюме
Гіперурикемія виявляється приблизно у 25% пацієнтів, які не лікуються гіпертоніком. Причинна роль сечової кислоти у розвитку гіпертонії у людей не встановлена. Сечова кислота має прогностичне значення при виникненні гіпертонії. Сечова кислота також є суперечливим фактором серцево-судинного ризику. Дійсно, рівень сечової кислоти в сироватці крові має встановлене прогностичне значення серцево-судинної захворюваності та смертності, особливо у чоловіків. Тому гіперурикемія повинна насторожити лікаря та мотивувати більш агресивне управління серцево-судинними факторами ризику. Лікування пацієнта з гіпертонічною хворобою з гіперурикемією вимагає знання впливу різних антигіпертензивних препаратів на рівень сечової кислоти, щоб уникнути таких загальних ускладнень, як подагра.
Вступ
Підсумовуючи, на рівень UA найбільше впливає їжа, яка занадто багата пуринами, занадто солодка або навіть надмірне вживання алкоголю. 1 Оскільки UA не може метаболізуватися в тканинах людини, підтримання рівня сироватки залежить від балансу між виробленням та виведенням. Останній забезпечується на 30% кишечником і на 70% нирками, щоб підтримувати рівні в цілому від 240 до 350 мМ залежно від статі. Рівень сечової кислоти зростає з віком у жінок і залишається досить стабільним у чоловіків. 2 Рівні збільшуються, коли функція нирок знижується.
Нирковий транспортер сечової кислоти
Рівень АС в основному регулюється на нирковому рівні, де урати фільтруються в клубочок, а потім реабсорбуються і секретуються в ниркових канальцях. 1 Реабсорбція уратів з просвіту канальців у кров переважає: насправді фільтрується та виділяється набагато більше уратів, ніж в кінцевому підсумку виводиться із сечею. Нещодавно встановлено транспортера, відповідального за реабсорбцію уратів. 3 Він називається URAT1. Він розташований на апікальній мембрані клітин проксимальних канальців нирок. Урат- обмінюється через транспортер URAT1 на внутрішньоклітинний аніон, такий як, наприклад, лактат. Інший транспортер, який називається MPR4, відповідає за секрецію сечової кислоти з клітини в просвіт канальців (малюнок 2).
Транспортер URAT1 взаємодіє з різними фармакологічними речовинами. Є речовини, які блокують транспорт сечової кислоти до крові та сприяють її виведенню з сечею. Це лише урикозуричні препарати, такі як бензбромарон (Desuric ®) або лозартан (Cosaar ®). Ці препарати діють, блокуючи транспортер URAT1 безпосередньо в просвіті проксимальних канальців. З іншого боку, «антиурикозуричні» речовини виробляють внутрішньоклітинні аніони, які служать обмінним субстратом з уратами і, таким чином, сприяють реабсорбції останніх. Цими речовинами є, наприклад, лактат або піразинамід (Rifater ®).
Слід також зазначити, що експресія транспортера URAT1, здається, регулюється статевими гормонами, зокрема естрогенами, які збільшують кількість транспортерів, присутніх на клітинній мембрані. Це пояснює нижчий рівень АС у сироватці крові у жінок, ніж у чоловіків, та коливання, що спостерігаються з віком у жінок. Встановлено також, що внутрішньосудинне виснаження сприяє реабсорбції сечової кислоти. 4 Насправді реабсорбція сечової кислоти поєднується з реабсорбцією Na + на рівні проксимальних канальців. Останнє стимулюється у разі гіповолемії або виснаження натрію, що робить рівень АС у сироватці хорошим маркером виснаження об’єму (рис.2).
Асоціація гіперурикемії та артеріальної гіпертензії
Гіпертонія часто асоціюється з гіперурикемією. Так, високий рівень сечової кислоти (АС) виявляється у 25% пацієнтів з гіпертонічною хворобою, що не лікувались, у 50% пацієнтів з гіпертонічною хворобою, які отримували діуретики, і у 75% пацієнтів із злоякісною гіпертензією. І навпаки, гіпертонія діагностується у 30% пацієнтів, які, як відомо, мають гіперурикемію або подагру. Для пояснення частоти цієї асоціації було запропоновано кілька гіпотез: перша - зменшення ниркової перфузії (характерне для пацієнта з гіпертонічною хворобою), що сприятиме реабсорбції УА в поєднанні з натрієм. 6 Другий пов’язаний з розвитком артеріопатії, що індукує ішемію тканин, та активацією системи ренін-ангіотензинової системи. 7 Ішемія індукує руйнування клітин та вивільнення ДНК та РНК та деградацію АТФ, збільшуючи тим самим ендогенний синтез АС. Нарешті, ішемія тканин у пацієнтів з гіпертонічною хворобою підвищує активність ксантиноксидази, ферменту, що бере участь у формуванні АС.
Головне невирішене питання полягає в тому, чи є гіперурикемія причиною чи наслідком високого кров’яного тиску. Кілька останніх експериментальних досліджень, проведених Р. Джонсоном та співавт. припускають, що гіперурикемія сприяє розвитку артеріальної гіпертензії, ймовірно, шляхом розвитку ниркових артеріолярних та інтерстиціальних уражень. 8 У щурів цю гіпертонію можна запобігти лікуванням, яке знижує рівень UA. 7,8 Реальність цієї цікавої гіпотези залишається продемонструвати на людях, і зараз проводяться клінічні дослідження.
Однак слід зазначити, що роль UA в патофізіології артеріальної гіпертензії ускладнюється тим, що декілька факторів ризику є спільними як для гіперурикемії, так і для гіпертонії, такі як, наприклад, споживання алкоголю, резистентність до інсуліну та ожиріння. Тому важко розділити різні параметри, щоб оцінити їх відповідні ролі у генезі артеріальної гіпертензії. Незважаючи на ці труднощі, одне спостереження, мабуть, підтверджується, а саме, що високий рівень УА є предиктором виникнення гіпертонії. 9-12 У цьому випадку гіперурикемія відображатиме посилену проксимальну канальцеву реабсорбцію натрію, яка бере участь у генезі артеріальної гіпертензії. 13 Чотирирічне лонгітюдне дослідження за участю 3329 осіб, опубліковане в 2005 році, підтвердило прогностичне значення UA. 12 У цьому дослідженні кожне збільшення стандартного відхилення UA відповідало збільшенню ризику гіпертонії на 17%, що відповідає підвищенню артеріального тиску протягом 5 років. 13
Сечова кислота, незалежний фактор серцево-судинного ризику ?
Однак інші останні дослідження показують інше. 18 Так, Niskanen et al. нещодавно продемонстрував, що сечова кислота є предиктором серцево-судинної смертності у популяції здорових чоловіків середнього віку, незалежно від усіх факторів, що змішують. 17
Без відповіді залишається ще одне питання: який взаємозв’язок між сечовою кислотою та розвитком серцево-судинних захворювань? Це причинно-наслідковий чи лише побічний зв’язок? Піднімається кілька голосів, щоб розглянути сечову кислоту як одну з відповідальних за розвиток уражень артеріосклерозу. Дійсно, сечова кислота при низькому рівні поводиться як антиоксидант і може мати захисну дію на судини на ранній фазі атеросклерозу. Але пізніше в процесі формування артеріосклерозу, коли рівні АС високі, як це не парадоксально, сечова кислота стане прооксидантом. Отже, високий рівень сечової кислоти сприятиме появі швидкого артеріосклерозу. 19 Незважаючи на всі випадки, Ей Джей Рейес є захисником сечової кислоти. 20 Він стверджує, що урат є потужним антиоксидантом, здатним зменшити окислювальний стрес, що сприяє розвитку артеріосклерозу. Тому сечова кислота захищає від серцево-судинних захворювань. Втрата урикази є для нього позитивною подією відбору в еволюції людської раси.
Однак результати кількох великих клінічних досліджень свідчать про те, що UA має більше шкідливий, ніж захисний ефект. Таким чином, під час повторного аналізу дослідження SHEP (систолічна гіпертензія у пацієнтів літнього віку), у пацієнтів, у яких при діуретичному лікуванні збільшувався рівень UA, розвивалося більше серцево-судинних ускладнень, ніж у тих, у кого UA залишався стабільним. 21 Зовсім недавно результати дослідження LIFE були проаналізовані з точки зору UA. 22 У цьому дослідженні, яке порівнювало лозартан та атенолол у пацієнтів з гіпертонічною хворобою з гіпертофією лівого шлуночка, рівні UA при лікуванні були стабільно значно нижчими у групі лозартану. Це дослідження показало значне зменшення серцево-судинних ускладнень у групі лозартану. Аналіз Hoieggen та співавт. оцінив внесок зниження сечової кислоти у клінічну користь лозартану 29%. 22
Вплив антигіпертензивних препаратів на сечову кислоту (табл. 2)
Мало досліджень безпосередньо порівнювали вплив різних класів антигіпертензивних препаратів на рівень сечової кислоти. Єдиним великим клінічним дослідженням, яке оцінило цю кінцеву точку, є дослідження THOMS, в якому пацієнти отримували бета-блокатор, діуретик, антагоніст кальцію, інгібітор АПФ, альфа-блокатор та плацебо. Результати цього дослідження зведені на малюнку 3. 23
Діуретики
Діуретики сприяють чистому реабсорбції уратів і сприяють підвищенню рівня UA. Це збільшення відбувається через кілька днів після початку лікування і залежить від дози. Збільшення рівня АС у крові пояснюється спільною реабсорбцією відфільтрованих аніонів Na + та уратів у проксимальних канальцях (як показано на діаграмі II) для компенсації дистальних втрат натрію, спричинених діуретиками. Навіть під час тривалого лікування вплив діуретиків на УА залишається незмінним. Цей ефект починається вже зі зменшених доз, таких як 12,5 мг гідрохлоротіазиду, 1,25 мг індапаміду або 2,5 мг торасеміду. Гіперурикемія зникає після припинення лікування. Загальновживані діуретики, такі як фуросемід (Lasix ®), торасемід (Torem ®) або гідрохлоротіазид, зменшують ниркову екскрецію сечової кислоти та сприяють виникненню епізодів гострих нападів подагри. Тому слід уникати діуретиків, якщо це можливо, для лікування гіпертонії у пацієнтів з подагричним артритом в анамнезі. 24
Альфа- та бета-адреноблокатори
Відомо, що бета-адреноблокатори (атенолол, пропранолол, метопролол та тимолол) дуже скромно підвищують рівень сечової кислоти. 24,25 У дослідженні, де пацієнти з гіпертонічною хворобою отримували 50 або 100 мг атенололу на день, середня концентрація АС у сироватці крові через 12 тижнів зросла з 310 ммоль/л до 340 ммоль/л. 26 Для того самого антигіпертензивного ефекту бета-блокатори підвищують АС значно менш помітно, ніж діуретики. Механізм, відповідальний за підвищення АС на бета-блокаторах, невідомий. У загальновживаних дозах блокатори альфа-1 не впливають на рівень АС. 24
Інгібітори АПФ
Інгібітори АПФ, такі як каптоприл, еналаприл, раміприл та лізиноприл, збільшують екскрецію уратів із нирками та зменшують реабсорбцію чистої сечової кислоти приблизно на 10%. 24 Поєднання дієти з низьким вмістом натрію посилює цю урикозуричну дію. Більшість інгібіторів АПФ помірно протидіють дії діуретиків. Але коли ці інгібітори АПФ поєднуються з дозами гідрохлоротіазиду від 12,5 до 25 мг, рівень сироваткового вмісту в сироватці крові все ще зростає, але в менших пропорціях, ніж ті, що спостерігаються при застосуванні лише діуретиків.
Антагоністи рецепторів ангіотензину II (ARA II): лозартан - особливий випадок
Загалом, антагоністи ангіотензину II, такі як валсартан, кандесартан, телмісартан, ірбесартан та епросартан, не мають суттєвого впливу на рівень сечової кислоти в сироватці крові або на екскрецію з сечею. 24 Єдиним винятком є лозартан, який збільшує екскрецію сечової кислоти із сечею приблизно на 30% за рахунок зменшення реабсорбції сечової кислоти в проксимальних канальцях. 27 Отже, лозартан значно знижує рівень АС у циркулюючій речовині. 28 Ця специфічна дія лозартану не залежить від натрієвої дієти та блокади рецепторів ангіотензину II AT1. Це пов’язано з самим лозартаном, а не з його активним метаболітом. Зниження рівня АС, індуковане лозартаном, зумовлене збільшенням ниркової екскреції, пов’язаної з безпосередньою дією молекули лозартану на канальцевий транспорт. 29 Цікавим клінічним спостереженням є те, що лозартан запобігає індукованій тіазидами гіперурикемію. Таким чином, комбінація лозартан/гідрохлоротіазид (50/12,5 або 100/25 мг) не підвищує рівень сечової кислоти в крові, на відміну від усіх інших комбінацій, що містять тіазид. Ефект лозартану є додатковим до ефекту алопуринолу.
Антагоністи кальцію
Як правило, антагоністи кальцію вважаються нейтральними до UA. Деякі дослідження показали помірне зниження рівня сечової кислоти у деяких пацієнтів, які отримували амлодипін або дилтіазем. 31,32 Однак цим пацієнтам була проведена трансплантація нирки та вони отримували імунодепресивну терапію циклоспорином. 31 В одному дослідженні, при лікуванні амлодипіном, коливаючись від 5 до 10 мг, середній рівень сечової кислоти знижувався з 483 Вт 99 мМ до 432 Вт 110 ммоль/л. Також дилтіазем помірно знижує рівень СУА при застосуванні у звичайних дозах. 32
Висновки
Пацієнтів з гіпертонічною хворобою, які страждають на гіперурикемію, слід вважати популяцією високого ризику щодо серцево-судинних подій та подагри. Сьогодні не рекомендується лікувати безсимптомну гіперурикемію. Тим не менше, цим пацієнтам бажано уникати введення гіперурикемічних антигіпертензивних засобів, таких як діуретики, та надавати перевагу використанню сполук, що знижують рівень сечової кислоти в сироватці крові, таких як лозартан. Якщо сечова кислота підтвердиться як фактор серцево-судинного ризику, наше ставлення до безсимптомної гіперурикемії, можливо, доведеться переглянути на основі майбутніх даних.