L; запалення, як ви це робите; ніколи не бачив (коментарі) - Арканатура
Запалення, якого ви ніколи раніше не бачили:практичні наслідки для лікуваннябагато хвороб
Серж Мартінод
Науковий керівник ArcaNatura
запалення є імунологічним явищем життєво важливого значення.
- Це перша лінія захисту тварини від зовнішньої агресії або внутрішнього стимулу
- Він визначається як локалізована захисна реакція васкуляризованої тканини на механічне (травма або зміна хряща), біологічне (інфекція) або ураження хімічного типу
- Класично це відбувається у три фази: індукція-вираз-дозвіл.
Характеризується наступними клінічними ознаками
- Почервоніння: посилений кровотік
- Набряк: ексудація, набряк тканин
- Спека: посилений приплив крові
- Біль: наявність хімічних медіаторів та здавлювання нервових закінчень
- Втрата функції: набряки, біль або пошкодження тканин.
Відкриття нових молекулярних медіаторів та клітинних акторів змушує нас переосмислити запалення і розглядати його як складне явище, яке неможливо контролювати лише традиційними препаратами, такими як нестероїдні протизапальні препарати. Метою цієї презентації є опис цих нових концепцій протягом трьох фаз запальної реакції та введення терапевтичних наслідків, які в результаті цього виникають. Ми візьмемо два приклади - остеоартроз та котячий ідіопатичний цистит.
1- ОСТЕАРТИТ
а- Причини та фактори ризику
Існує багато факторів ризику та причин розвитку артрозу. Основними чинниками, що сприяють цьому, є вік та ожиріння, але переломи, травми суглобів в анамнезі, операції, гіперлаксичність зв’язок, певні фізичні навантаження та генетичні фактори (дисплазія тощо) також можуть зіграти свою роль. Ожиріння особливо цікаве, оскільки воно відповідає за артроз на двох рівнях: або через механічне навантаження на суглоб через надмірну вагу, або через адипокіни. Адипокіни, переважно лептин, - це цитокіни, що виділяються жировою тканиною, що сприяє ризику розвитку артрозу подалі від жирового вогнища. Лептин міститься в синовіальній рідині хворих на остеоартроз, і його експресія в хрящі змінюється залежно від тяжкості пошкодження хряща. Лептин здатний змінювати хондроцитарні функції.
b- Нормальний суглоб
Хрящ - це неваскуляризована, неінервована тканина. Він складається з матриксу і одного клітинного типу, хондроцитів. Матриця складається в основному з води, колагену та протеогліканів (фігура 1).
Мережа колагенових волокон утворює міцний каркас і забезпечує стисливість хряща. В межах цієї мережі протеоглікани утримують воду завдяки своїй гідрофільній силі. Протеоглікани утворюються з білка-носія, зв’язаного з гіалуроновою кислотою, до якого прикріплені глікозаміноглікани (GAG), утворені з ланцюгів хондроїтину сульфату та кератану сульфату.
Хондроцити беруть участь у виробленні колагену та протеогліканів; їх нормальний метаболізм є результатом балансу між декількома типами медіаторів, такими як катаболічні фактори (IL-1β, TNF), фактори росту (TGF-β, IGF-1) та регуляторні фактори (IL-4, IL-10).
Руйнування хряща при остеоартрозі є результатом дисбалансу між анаболізмом і катаболізмом позаклітинного матриксу
в- Запалення
Гіперпресія в хрящі активує хондроцити через чутливі до тиску мембранні рецептори. Хондроцити виробляють медіатори запалення, цитокіни, такі як IL-1, IL-17, TNF, простагландини, такі як PGE2, ферменти (металопротеїнази ММР та агрегани ADAMT) та оксигеновані сполуки, такі як оксид азоту (NO). Ці медіатори є джерелом руйнування матриксу хряща (колаген та протеоглікани).
Малюнок 2: Індукція запалення
Продукти деградації хряща та розчинні речовини (цитокіни) будуть виділятися в синовіальну рідину і фагоцитуватися синовією, що реагуватиме на запальний процес. Отже, макрофаги, синовіоцити та фібробласти, у свою чергу, вироблятимуть вільні радикали, PGE2, цитокіни (IL-1 та TNF) та ферменти (MMP, колагенази), які посилять руйнування хряща. Крім того, субхондральна кістка також бере участь, виділяючи розчинні медіатори, які перетинають межу між кістково-хрящовою тканиною, руйнуючи глибокі шари хряща з ранніх стадій захворювання.
Малюнок 3: Артроз
Залишаючись без контролю, запальна реакція може стати руйнівною для тканин. Вирішення запалення здавна вважалося пасивним процесом. Насправді існують механізми контролю, які дозволяють запаленню зникнути, запобігаючи хронічному розвитку або утворенню фіброзної тканини із втратою функції. Ця фаза повернення до гомеостазу координується медіаторами роздільної здатності, резольвінами D і E та протектинами. Ці медіатори синтезуються організмом із ненасичених омега-3 жирних кислот DHA (докозагексаєнова кислота) та меншою мірою EPA (ейкозапентаенова кислота).
Роль цих посередників зараз добре встановлена
- Зупинити міграцію нейтрофілів
- Стимулюють фагоцитоз нейтрофілів макрофагами
- Інгібують протизапальні цитокіни, такі як TNF та IL-1β
- Сприяти елімінації хемокінів
- Уповільнюють формування фіброзної тканини
- Пригнічують утворення супероксидних аніонів.
Тому важливо сприяти цій системі регулювання, щоб запобігти затяганню хронічного запалення.
г- Наслідки терапевтичної стратегії
Ця стратегія повинна бути мультимодальною.
Під час фази індукції
- Діяти щодо причин та факторів ризику
- Механічні фактори: зменшення в'ялості суглобів хірургічним шляхом, помірними фізичними вправами або фізіотерапією тощо.
- Ожиріння: важливість дієти та фізичних вправ добре відома. Нещодавно щоденне введення гіалуронової кислоти у запатентованій формі (Oralvisc® Bioiberica) хворим на ожиріння пацієнтам з остеоартритом коліна протягом трьох місяців дозволило спостерігати зниження рівня лептину в крові та синовіальній рідині, що корелюється із покращенням клінічні ознаки (Nelson et al 2015 Rheumatol. Int. 35: 43-52).
- Захист хряща: хондропротектори
Це процедури, призначені для захисту хряща, який руйнується у випадках артрозу. Їхній спосіб наведений на малюнку 4.
Малюнок 4: Загальна роль хондропротекторів
Не всі хондропротектори створені рівними. Особливо важливим є використання чистого низькомолекулярного сульфату хондроїтину: ця речовина краще засвоюється і, отже, набагато більше біодоступною. Ветеринарні лікарі повинні вимагати підтвердження безпеки та ефективності у виробників, перш ніж вибирати продукт для своїх споживачів.
- Вклад субстратів, попередників складових частин хряща
Поєднання глюкозаміну та хондроїтину сульфату (Cosequin®) діє синергетично, збільшуючи вироблення глікозаміногліканів. Наприклад, на моделі остеоартрозу із створенням нестабільності в коліні у кроликів, введення Cosequin® дало змогу зменшити пошкодження хряща порівняно з плацебо (Lippiello et al., 2000 Clin. Othop. Relat. Res. 381: 229 -240).
Лікується Cosequin® плацебо
Малюнок 5: Захисна роль хряща комбінацією хондроїтину сульфату/глюкозаміну/аскорбату марганцю (Cosequin®)
- Підвищена анаболічна активність хондроцитів
Неомилювана фракція олії авокадо та сої (ASU) допомагає стимулювати вироблення TGFβ, фактора росту, який збільшує синтез хондроцитів та стимулює вироблення колагену та протеогліканів. Цей ефект був продемонстрований у собак у синовіальній рідині (Altinel et al 2007 Tohoku J. Exp. Med 211: 181-186).
Малюнок 6: Адміністрація АСУ стимулює виробництво фактора росту TGF-β у суглобах собак.
- Пригнічення факторів деградації
Введення АСУ (10 мг/кг) протягом восьми тижнів собакам після резекції передніх хрестоподібних зв’язок призвело до значного зниження рівня металопротеїназ у хрящі (Boileau et al 2009 Arthritis Res. Therap. 11: R41). Це зменшення пов’язане з благотворним впливом на хрящ.
Малюнок 7: Зниження продукції металопротеїназ у хрящі собаки після введення АСУ протягом восьми тижнів.
Під час фази експресії
- Нестероїдні протизапальні препарати
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) є найбільш широко використовуваними препаратами у собак. Вони мають подвійний ефект, знімаючи біль і обмежуючи запалення. Вони працюють, пригнічуючи ферменти ЦОГ, тим самим зменшуючи синтез простагландинів. Через їх тривалу токсичність для деяких тварин та спосіб їх дії, що зосереджується лише на частині запальної реакції, слід застосовувати інші методи лікування. Зараз доступні нові НПЗЗ з іншим способом дії, такі як антагоністи рецепторів простагландинів (грапіпрант).
- Крім НПЗЗ: прозапальні інгібітори цитокінів
Вони є прямим результатом вдосконалення знань про роль різних так званих прозапальних цитокінів, зокрема TNFα та IL-1. Молекули, корисні для блокування цих цитокінів, по суті представлені моноклональними антитілами (наприклад, анти-TNF або інфліксимаб) або рекомбінантними білками (розчинний рецептор TNF Етанерцепт або антагоніст рецептора IL-1). Ці продукти доступні лише в медицині людини, але подібні продукти, як очікується, з’являться на ринку ветеринарії в майбутньому.
Однак існує продукт із продемонстрованим ефектом у домашніх тварин: екстракти немиленої фракції авокадо/сої (ASU) діють, блокуючи медіатори запалення, такі як цитокіни IL-1β і TNF-α., Циклооксигеназа -2 (COX -2), простагландин Е2 (PGE2) та оксид азоту (NO).
Малюнок 8: Неомилювана фракція авокадо/сої (ASU) дозволяє значно зменшити вироблення прозапальних цитокінів, ЦОГ-2 та оксиду азоту (NO) хондроцитами, стимульованими LPS. (Au RY et al 2007, Артроз та хрящі 15: 1249-1255).
Існує навіть синергетичний ефект між АСУ та комбінацією хондроїтин сульфату/глюкозаміну (Au RY et al., 2007 FASEB J. 21 (6) A736). Ці інгредієнти поєднані в новому продукті: Dasuquin®.
Під час дозволу
Побутові м’ясоїдні тварини виробляють мало або зовсім не містять омега-3 ДГК та ЕРА. Тому для хорошого розв’язання запалення необхідно щодня давати їх через рот. Через великі необхідні дози (більше 15 мг/кг/добу) та крихкість цих молекул (окислення) неможливо забезпечити достатню кількість їжі; тому необхідно вживати харчові добавки. DHA у великій кількості міститься лише в морепродуктах, таких як риба, криль або одноклітинні водорості фітопланктону. Зараз доступний дуже чистий DHA, витягнутий із фітопланктону, що культивується у ставках: Resolution 3®. DHA крихкий і чутливий до повітря, світла та температури. Тому слід використовувати лише харчові добавки, що захищають DHA, у формі капсул або безповітряних насосів, що зберігаються в холодильнику та захищені від світла.
2- ІДІОПАТИЧНИЙ ЦИСТИТ ФЕЛІНА
Котячий ідіопатичний цистит поширений у котів у віці до 10 років. Це обумовлено складною взаємодією між сечовим міхуром, нервовою системою, наднирковими залозами, стресом та навколишнім середовищем
Малюнок 9: Нормальний рівень сечового міхура та порушення прохідності уротелію.
Внутрішня стінка сечового міхура зазвичай покрита слизовим шаром, що містить глікозаміноглікани (GAG), зокрема хондроїтин сульфат, що захищає епітеліальні клітини (рис.9).
Зниження рівня ГАГ порушує цей захисний шар і дозволяє інгредієнтам сечових речовин, таким як іони калію, вторгнутись в епітелій (рисунок 9)
Ці токсичні складові можуть стимулювати еферентні нейрони, розташовані в підслизовій оболонці, з вивільненням нейромедіаторів, таких як речовина П. Ці нейромедіатори у синергії з іншими медіаторами, такими як гістамін, що виділяється тучними клітинами та оксидом азоту, є джерелом запалення. У цьому випадку запалення викликане нейрогенною стимуляцією; це називається нейрогенним запаленням. Він має всі характеристики класичного запалення (почервоніння, біль, розширення судин, набряки), але з незначною участю традиційних медіаторів, таких як PGE2.
Малюнок 10: Уретро-цитоскопія сечового міхура під час фази ідіопатичного циститу з класичними ознаками запалення.
В силу того, що ми бачили раніше, лікування в основному буде вимагати контролю фази індукції (управління стресом, збільшення кількості випитої води, відновлення шару GAG, наприклад, за допомогою Calmurofel®) та контроль болю і спазми під час фази експресії. НПЗЗ не відіграють важливої ролі у лікуванні котячого ідіопатичного циститу.