Лептин є потужним інгібітором утворення кісток
Поліпептидний гормон, який головним чином секретується адипоцитами і бере участь у контролі маси тіла, лептин пригнічує утворення кісток за допомогою реле гіпоталамуса. Це те, що виявила американська команда, результати якої опубліковані в Cell. Вони модифікують наше розуміння механізмів ремоделювання кісток та остеопорозу, найпоширенішого захворювання в західних країнах, яке, принаймні частково, здається центральним походженням.
Вони також відкривають шлях для можливої фармакологічної маніпуляції лептиновим шляхом (селективні інгібітори) для "нового терапевтичного підходу до профілактики та/або лікування остеопорозу шляхом стимулювання формування кісток".
Француз Жерар Карсенті та його співробітники з Департаменту молекулярної та людської генетики Медичного коледжу Бейлора (Х'юстон, штат Техас) представляють перший доказ існування механізму, що пов'язує контроль кісткової маси з регулюванням маси тіла.
Виявлений у 1994 році, лептин значно стимулював дослідження контролю над ожирінням у тварин і людей. У 1996 році були написані перші моногенні сімейства ожиріння, що несуть мутації в генах, що кодують лептин (ген ob) та прогормон-конвертазу 1. З тих пір також повідомляється про мутації гена рецептора лептину.
Лептин контролює масу тіла та, прямо чи опосередковано, функцію статевих залоз, зв'язуючись із певним рецептором, що знаходиться в гіпоталамусі. Миші з дефіцитом гена і рецептора лептину, звані мишами ob/ob та db/db, відповідно страждають ожирінням і виявляють гіпогонадизм.
Очікується, що цей ендокринний розлад призведе до зменшення кісткової маси у цих гризунів, оскільки недостатність статевих залоз сприяє резорбції кісток. Крім того, гіперкортицизм цих тварин є додатковим фактором ризику розвитку остеопорозу.
У мишей ob/ob та db/db такого не було помічено. Навпаки, вони мають велику кісткову масу, початок якої передує появі ожиріння. Отже, відсутність дії лептину, а не ожиріння, що відповідає за цю високу кісткову масу.
Отже, ці миші, дефіцитні лептину або його рецепторів, представляють тваринну модель, в якій співіснують гіпогонадизм, гіперкортицизм та збільшена кісткова маса. Для авторів це є доказом того, що "дія лептину на формування кісток є не менш важливим фізіологічно, ніж його роль у контролі маси тіла".
Ці результати показують, що лептин є селективним інгібітором утворення кісток. Хто каже інгібітор, часто каже активатор. Тому ми можемо припустити, що існує інший гормон, що має протилежний ефект лептину, іншими словами, селективний активатор утворення кісток. Дослідники вже взялися за роботу в цьому напрямку.
Вони вказують на те, що вони спостерігали підвищення функції остеобластів у мутантних мишей ob/ob та db/db. Однак їх експерименти не показали ніякого помітного функціонального впливу на остеокласти у цих самих гризунів. Вони вказують, що дія гормону на утворення кісток не передбачає зв'язування лептину з рецептором, розташований на остеобластах.
Дія лептину також не вимагає наявності білої жирової тканини, тієї самої, яка регулюється цим гормоном. Дійсно, експерименти на мишах без цього типу жирової тканини показують, що це не є необхідним реле для дії лептину на формування кісток.
Центральна регуляція ремоделювання кісток
Патрісія Дусі та її колеги хотіли з'ясувати, чи зв'язування лептину з його рецептором гіпоталамусу може виправити їх фенотип "високої кісткової маси", подібний до того, що спостерігається для фенотипу ожиріння. Насправді внутрішньомозкова ін’єкція лептину в 3-й шлуночок мишей ob/ob повністю обертає фенотип великої кісткової маси фена і спричиняє втрату кісткової тканини у звичайних мишей.
Це демонстрація існування центральної функції, залежною від лептину, яка регулює ремоделювання кісток. "Ця нова регуляторна петля є джерелом механізму уникнення поєднаного шкідливого впливу на кісткову масу гіпогонадизму та гіперкортицизму", - пишуть автори.
На їх думку, можна уявити, що лептин та інші молекули, що секретуються, можуть регулювати кісткову масу, впливаючи на синтез або функцію факторів, присутніх у кістковому мікросередовищі. Немає сумнівів, що ця робота спонукає багато груп шукати цих посередників дії лептину.
Як ці результати можуть допомогти зрозуміти, що ожиріння захищає від втрати кісткової маси у чоловіків? Ми знаємо, що експресія лептину та рівень цього гормону в сироватці крові є високими у людей із ожирінням. На думку авторів, подібно до інсулінорезистентності, що спостерігається у хворих на цукровий діабет II типу, можливо, існує часткова стійкість до дефекту до транспорту лептину в центральній нервовій системі при ожирінні.
Джерело: Cell, 21 січня 2000 р., Т. 100, 197-207.