Лептин - зв’язок між ожирінням та артрозом; Національна медична академія Заклад в м

Бернард Терлен, Наталі Пресл, Паскаль Потті *, Дідьє Мейнар *, Патрік Неттер *

Ожиріння, поряд із старінням населення, є однією з основних відомих причин артрозу. Він діяв би за допомогою біомеханічних факторів, а також системних біохімічних факторів щодо аномальної маси ліпідів. Як припускають Apsden та ін., Артроз - це системне метаболічне захворювання, пов’язане з порушеннями ліпідів, що призводить до місцевої втрати гомеостазу суглобів. Ця прогресуюча шкода могла б бути зумовлена місцевою дією адипокінів, зокрема лептину, в суглобі, де їх розподіл відрізняється від розподілу в плазмі, із збільшенням лептину та відносним зменшенням адипонектину та резистину. Серед елементів, що висловлюються на користь цієї пропозиції, ми можемо виділити більш конкретно: переважну експресію лептину в остеоартритному хрящі, його збільшення, пов’язане з тяжкістю хрящових уражень, його привілейоване відношення до остеофітів та більш помітну присутність у жінок . Цей зв’язок між остеоартритом та адипокінами повинен сприяти певним новим напрямкам у профілактиці захворювання та у пошуку нових фармакологічних цілей.

На додаток до старіння ожиріння є однією з найпоширеніших основних причин розвитку артрозу (ОА). Вважається, що механічне навантаження разом із біохімічними та системними факторами, пов’язаними зі зміненим ліпідним обміном, сприяє появі ОА. Існує припущення, що ОА є системним метаболічним захворюванням, пов’язаним із порушеннями ліпідів, що впливають на гомеостаз суглобів. Ці поступові зміни можуть бути обумовлені місцевим ефектом адипокінів, особливо лептину. Дійсно, їх відносний рівень у суглобах відрізняється від рівня в плазмі. Зокрема, підвищуються рівні лептину, а рівні адипонектину та резистину. Ця гіпотеза підтверджується - надмірною експресією лептину в хрящі ОА та його кореляцією зі ступенем руйнування хряща, - рясним синтезом лептину остеофітами та - високим рівнем лептину в суглобах ОА у пацієнтів жіночої статі. Цей зв’язок між ОА та адипокінами дає нові підказки щодо профілактики ОА та визначення нових цільових препаратів.

ТЕМАТИЧНА СИТУАЦІЯ

Артроз, поширеність якого значно зростає із старінням населення, є найпоширенішою патологією суглобів. Таким чином, починаючи з 65 років, це вражає близько 60% чоловіків та 70% жінок [1]. Найчастіше це проявляється розвитком суглобової дисфункції, яка супроводжується хворобливими пошкодженнями. Він може більш-менш швидко перерости у значну нестачу і навіть до втрати функції. Його діагностика після рентгенологічного дослідження найчастіше ставиться після появи симптомів. Тому його виявлення є занадто пізнім, і, оскільки лікування остеоартриту, що модифікує захворювання, не існує [2], поточна терапія найчастіше залишається суто симптоматичною. Це є причиною того, чому знання про фактори ризику остеоартрозу та вивчення їх зв’язку із суглобовою патологією можуть набувати великого значення з точки зору профілактики захворювання, моніторингу патологічного ризику та пошуку нових фармакологічних цілей.

Основною морфологічною характеристикою артрозу є дегенеративні пошкодження суглобового хряща (тріщини, ерозії, фібриляції та ін.), Що супроводжуються змінами, що відбуваються по всьому суглобу. Вони стосуються субхондральної кістки, утворення остеофітів, синовіальної оболонки, м’язів і сухожиль. Етіологія захворювання є багатофакторною і досі недосконало зрозуміла. В даний час визнано, що окрім старіння та травм, ожиріння та надмірна вага є основними факторами ризику, пов'язаними з артрозом.

Залежно від залучених суглобів (коліна, стегна, кисті) ожиріння може сприяти ініціюванню та прогресуванню артрозу через механічні та/або метаболічні процеси [3]. Хоча вплив механічних факторів очевидний в несучих ділянках хряща, можлива роль метаболічних факторів також в даний час добре визнана. Таким чином, артроз кистей рук, позбавлений біомеханічного впливу, корелюється з індексом маси тіла (ІМТ), вказуючи на роль метаболічного фактора у розвитку остеоартриту [4]. Далі, згідно з Тода і ін., хоча втрата ваги може запобігти появі артрозу, цей захист пов’язаний більше із зменшенням жиру в організмі, ніж із зменшенням маси тіла [5]. Отже, потенційний внесок системного фактора жирового походження у захворювання остеоартриту виправданий з різних причин:

- старіння населення;

- епідемічний характер ожиріння сьогодні;

- відкриття лептину та його функції [6];

- значення ролі адипоцитів, жирової тканини та адипокінів [7, 8];

- модуляція певних адипокінів під час патологій суглобів [9, 10].

Цей документ об'єднує експериментальні результати, зокрема результати нашої групи, які дозволяють лептин і, можливо, деякі інші адипокіни розглядати як можливі метаболічні зв'язки між ожирінням та артрозом.

Ожиріння, жирова тканина та адипокіни

Протягом кількох десятиліть надмірна вага (ІМТ> 25) та ожиріння (ІМТ> 30) суттєво впливають на населення, як молоде, так і доросле. Така частота ожиріння може сприяти або супроводжувати супутникові патології, такі як діабет 2 типу, метаболічний синдром, атеросклероз, а також, більш-менш довгостроково, остеоартроз. Ця остання асоціація створює справжню проблему зі здоров’ям, оскільки суглобові вади, які виникають, можуть під час старіння збільшувати наслідки значного зниження активності. Ці різні елементи допомагають пояснити, з одного боку, вибір секретаря ООН Кофі Аннана, який проголосив десятиліття 2000-2010 рр. Десятиліттям, присвяченим профілактиці та лікуванню м'язово-суглобових захворювань [10], а також з іншого боку, важливість досліджень, що проводяться щодо регулювання споживання їжі, вагового гомеостазу та ролі жирової тканини. Хоча в даний час з цих підходів випливає мало перевірених терапевтичних рішень, вони, тим не менше, приносять значний прогрес у наших знаннях про фізіопатологію жирової тканини та роль адипоцитів.

Зараз відомо, що жирова тканина розподіляється по різних ділянках тіла, включаючи суглоби (жирова зв’язка Хоффи). Він складається здебільшого з адипоцитів, які є не тільки пасивними клітинами, що використовуються для зберігання ліпідів, але також секреторними клітинами, виділяючи важливі продукти (адипокіни, цитокіни, медіатори запалення тощо), які можуть діяти на центральному рівні та/або периферійні. При ожирінні адипоцити пов’язані з макрофагами [11], що спричинює постійний запальний стан (TNFα, IL-6, ...). Крім того, не вся надлишок жирової тканини має однаковий патогенний потенціал залежно від її розподілу. Таким чином, перевантаження жирової тканини живота має прогностичне значення, з точки зору серцево-судинної системи, набагато несприятливіше, ніж підшкірна жирова клітковина [12]. Нарешті, дослідження показали, що ожиріння можна пояснити дефіцитом або дисфункцією адипоцитарного сигналу, таким чином показуючи важливість ендокринної ролі адипоцитів та фармакологічних можливостей, пов’язаних із модуляцією його секреторних властивостей [13].

Секреторна функція жирової тканини здебільшого виконується зрілими адипоцитами у співпраці з іншими клітинами, такими як ендотеліальні клітини, моноцити/макрофаги, преадіпоцити. Серед багатьох речовин, що секретуються, деякі - це білки, які надходять практично лише з адипоцитів білої жирової тканини, це адипокіни. З них, щонайменше, три представляють особливий інтерес для метаболічних захворювань та дегенеративних патологій суглобів, а саме лептин, адипонектин та резистин.

Лептин - це білок 16 кДа, кодований геном ob, який за нормальних умов сприяє ваговому гомеостазу у людей. Активуючи свій функціональний рецептор ObRb (інші ізоформи ObRa, ObRc, ObRd, ObRf не є функціональними або конкурують з лептином, як розчинний рецептор ObRe), лептин централізовано сприяє дії аноректичних пептидів та збільшує витрати енергії. Продукуваний підшкірною жировою тканиною, лептин виявляється у більшій кількості у жінок, ніж у чоловіків, і його концентрація в плазмі крові, як видається, безпосередньо пов’язана з ІМТ.

Таким чином, як це не парадоксально, у людей з ожирінням підвищений рівень лептину в крові. Таким чином, ожиріння, залежно від лептину, може виникати через:

- мутація гена, що кодує лептин (введення лептину відновлює функції ситості та зменшує ожиріння) або його рецептора (це функціональне порушення не може бути виправлене введенням лептину);

- дефектна дифузія лептину через гематоенцефалічний бар’єр (відсутність центрального ефекту);

- деградація лептину (дія с-реактивного білка);

- загострена і постійна система негативного зворотного зв'язку сигнальних шляхів лептину (постійна активація SOCS-3), що призводить до стану резистентності.

З часу відкриття лептину було продемонстровано велике різноманіття його біологічних властивостей, що значно перевищує функцію його початкової функції як гормону, що регулює насичення. Зараз ми знаємо, що він діє в багатьох периферичних тканинах для модуляції кровотворення, ангіогенезу, артеріального тиску, формування кісток, імунної відповіді, фертильності та навіть запалення. На думку Чжана і ін. [14], таким чином, лептин буде інтегральним сигнальним механізмом, придатним для впливу на фізіологічний контроль численних біологічних функцій.

Адіпонектин - це білок 30 кДа [15], який за структурою схожий на фактор комплементу C1q. На відміну від інших адипокінів, хоча і виробляється адипоцитами, адипонектин демонструє зниження рівня плазми у людей із ожирінням. Цей адипокін насправді є маркером і регулятором чутливості до інсуліну і може розглядатися як ланка
швидкість метаболізму між активністю жирової тканини та резистентністю до інсуліну. Вважається, що знижений рівень адипонектину в крові також пов’язаний з гіперліпідемією, атеросклерозом або ангіогенезом. Дія розиглітазону призводить до підвищення рівня адипонектину [16], а співвідношення лептин/адипонектин буде індексом варіації ризику атеросклерозу у пацієнтів з діабетом 2 типу [17]. Отже, лептин і адипонектин у більшості випадків мали б антиномічну дію або прогнозні значення.

Резистин - це 12,5 кДа адипокін, що виражає прозапальний потенціал [18]. У гризунів резистин виробляється лише адипоцитами, збільшується із ожирінням і спричиняє резистентність до інсуліну [19].

У людини він в основному виробляється макрофагами [20]. Біологічна дія резистину на чутливість до інсуліну менш встановлена і суперечлива, і необхідні додаткові дослідження для визначення циркулюючих форм резистину та їх функцій.

Тому адипокіни є дуже активними посередниками, що беруть участь у ожирінні та супутніх патологіях. Проведене дослідження мало на меті оцінити їх можливу роль як метаболічного зв’язку між ожирінням та артрозом. Це відповідає підходу, подібному підходу Апсдена та ін. [21], який розглядає остеоартроз як системний розлад, пов’язаний з ліпідним обміном (рис. 1).

СТРАТЕГІЯ ДОСЛІДЖЕНЬ

Наші дослідження проводились як на людях, так і на тваринах [22, 23] і дозволили:

- продемонструвати внутрішньосуглобове вироблення лептину, адипонектину та резистину шляхом порівняння концентрацій адипокінів, виміряних у синовіальному та циркулюючому відділах, та шляхом виявлення потенційних джерел адипокінів у суглобі, для того, щоб визначити потенційну біологічну активність цього адипокіну, - оцінити експресію лептину в хрящі та встановити взаємозв'язок між рівнем його експресії та тяжкістю ураження хряща, - вивчити потенційні зв'язки між експресією лептину та фактори росту, що беруть участь у підтримці гомеостазу хрящової тканини, - визначають у щурів вплив лептину на метаболізм хондроцитів.

Це дослідження було проведено на оперативних частинах (хрящі, синовіальна оболонка, зв’язка Хоффа, остеофіти та меніски) із колінного суглоба та взято під час ортопедичних операцій у пацієнтів з тяжким остеоартритом, і це після усної інформації та письмової згоди кожного учасника. У пацієнтів, включених у дослідження, ІМТ становить від 22 до

Фіг. 1. - Аргументи на користь зв'язку між ожирінням та артрозом.

34 кг/м2. Здорову тканину збирають під час операцій збору багатоорганів, що проводяться за угодою з французькою установою Greffes.

Вплив лептину на метаболізм хондроцитів досліджували після внутрішньосуглобового введення різних доз лептину в коліні щурів Wistar.

ВНОС АДИПОКІНІВ В АРТРОЗІ

Дослідження щодо ролі адипокінів у патологіях суглобів досі відносно обмежені. Вони частіше зустрічаються при ревматоїдному артриті, а при дегенеративних захворюваннях - більше кісткової, ніж хрящової тканин. Отже, результати, представлені тут, є першими, що встановлюють взаємозв'язок між ожирінням та остеоартритом через адипокіни та забезпечують випереджальний вплив на їх вплив на хрящі, зокрема лептин.

Адипокіни в синовіальній рідині

Синовіальна рідина вважається модифікованим ультрафільтратом плазми, який виконує дві основні функції: вона змащує хрящові поверхні і служить для обміну між тканинами суглоба і плазмою. Це також може становити певне середовище, в якому можуть діяти розчинні фактори, що утворюються в певних патологічних ситуаціях і походять із плазми або тканин суглоба. Таким чином, лептин, який має функціональні рецептори на хондроцитах [24], може походити із загального кровообігу або локально вироблятися адипоцитами зв’язок і клітин суглобів Гоффи.

ДОШКА. - Концентрації лептину та його розчинного рецептора (sOb-R), адипонектину та резистину в сироватці та синовіальній рідині (ЛС) пацієнтів з остеоартритом.

Результати виражаються у середньому fi SEM. Порівняння між чоловічою та жіночою групами проводили за тестом Манна-Уайні () та між синовіальними відділеннями *

і циркулює згідно з тестом рангу Вількоксона (#). Коефіцієнти кореляції ® були встановлені на основі тест з кореляція з

поріг з значення є виправлений в 5% .

Жінки (n = 14) Чоловіки (n = 11) LS Сироватка r LS Сироватка r Лептин (нг/мл) 14,39 17,57 0,789 8,56 9,73 0,936 (2,71) (2,75) # ( = 0,0044) (2,66) *

Адипонектин (мкг/мл) 11,04 1,59 0,559 8,68 2,23 0,924 (1,62) (0,25) # ( = 0,0437) (1,44) (0,60) # ( = 0,0056)

Резистин (нг/мл) 10,09 5,51 -0,077 14,01 3,67 0,816 (0,98) (1,45) # (NS) (1,69) (0,59) # ( = 0,0099) sOb-R (нг/мл) 17,38 7,81 0,483 14,47 4,34 0,750 (3,79) (1,11) # (NS) (4,43) (1,27) # ( = 0,0339)

Концентрації лептину та його розчинного рецептора (sOb-R), адипонектину та резистину вимірювали у відповідних зразках крові та синовіальної рідини у двадцяти п’яти пацієнтів з ОА, щоб забезпечити порівняння рівнів крові та синовіальних оболонок у того самого пацієнта. Результати показують наявність лептину, адипонектину та резистину в суглобі пацієнтів з остеоартритом (таблиця). Як видно в плазмі, рівень синовіального лептину корелює з ІМТ пацієнта (r = 0,572 з Р

* Патофізіологія та фармакологія суглобів, Медичний факультет, проспект Форте де Хей, BP 184, 54505 - Vandeuvre les Nancy. Відбитки: професор Патрік НЕТТЕР, та ж адреса. Стаття отримана та прийнята 9 жовтня 2006 року.

Бик. Акад. Natle Méd., 2006, 190, No 7, 1421-1437, сесія від 24 жовтня 2006 р

Зв'яжіться з нами

Національна медична академія
16 вулиця Бонапарт, 75006 ПАРИЖ
Телефон: 01 42 34 57 70