Лікування отруєнь парацетамолом Бельгійський центр проти отруєнь
Ця стаття призначена для професіоналів: використовувані технічні терміни можуть бути зрозумілі не всім.
1. ВСТУП
Передозування парацетамолу призводить до насичення двох основних шляхів метаболізму (глюкуроніду та сульфокон’югації). Надвиробництво NAPQI (НЕ-ATцетил--БензоПитанняуйнон-Ямій) через цитохром P450. Якщо в нормальних умовах NAPQI повністю зв’язаний з глутатіоном, а потім не токсичний, його надлишкове утворення призводить до насичення глутатіоном, а вільний NAPQI виявляє печінкову токсичність.
N-ацетилцистеїн (NAC) допомагає відновити запаси глутатіону, які таким чином можуть фіксувати надлишок NAPQI та нейтралізувати його токсичність. Крім того, вважається, що NAC впливає на регенерацію печінки та зменшує можливий набряк мозку.
З цих причин введення NAC залишається корисним навіть через 24 години після прийому.
Тяжкість ураження печінки залежить від різних факторів, таких як кількість споживаного, попереднє пошкодження печінки, запас глутатіону та його здатність до оновлення, тяжкість запальної реакції при ураженні печінки тощо. Це пояснює велику індивідуальну мінливість токсичних реакцій при одній і тій же дозі парацетамолу.
Дуже винятково спостерігається важке ураження печінки після прийому нормальної дози парацетамолу, іноді із летальним наслідком. За відсутності задовільного пояснення ці реакції на сьогоднішній день вважаються своєрідними.
2. РЕЗЮМЕ
Не існує єдиної міжнародної рекомендації щодо способів лікування N-ацетилцистеїном (NAC) при отруєнні парацетамолом.
З номограми існують, які дають змогу визначити, з яких рівень крові слід розпочати лікування. Лікування розпочнеться, якщо результат дозування парацетамолу перевищує лінію, яка визначає межі токсичних концентрацій. Ця лінія починається на 4-й годині після прийому, оскільки розподіл парацетамолу в цей час закінчений і триває до 24-ї години після прийому. Найчастіше використовуються номограми, для яких лікування починають із рівня 200 мг/л парацетамолу, виміряного протягом 4 год. після прийому (Великобританія) (1) та тих, для яких ми починаємо 150 мг/л (США, Австралія, Нова Зеландія…) (2). Ми пропонуємо використовувати останні (рис. 1). Ці номограми дійсні лише у випадку один прийом. В присутності фактори ризику (див. таблицю 1), пропонується зменшити значення на графіку вдвічі. Тому лікування буде розпочато для концентрацій 75 мг/л на 4-й годині після прийому. Хронічний алкоголізм як фактор ризику все ще обговорюється (3,4).
Ставлення різних центрів також різниться залежно від взятих кількостях . У Великобританії лікування починають із 150 мг/кг (75 мг/кг за наявності факторів ризику), тоді як більшість інших країн використовують дозу 200 мг/кг (100 мг/кг, якщо є фактори ризику) як поріг втручання . Ми пропонуємо використовувати поріг 150 мг/кг (75 мг/кг за наявності факторів ризику).
З іншого боку, загалом існує консенсус щодо час початку лікування . Ми розпоряджаємось до 8 годин після прийому (одиночний) для ініціювання обробки. Після цього 8-годинного періоду починається і швидко зростає ризик важкого ураження печінки.
На основних лініях, підтримка з один прийом складається з:
Дозування парацетамолу в сироватці крові
Якщо результат тесту можна отримати протягом 8 годин після прийому: почекайте результату, а потім помістіть його на номограму.
Якщо його не вдається отримати лише через 8 годин після прийому і якщо кількість всередину перевищує 150 мг/кг (75 мг/кг, якщо фактори ризику): починайте лікування, не чекаючи результату.
Якщо ви сумніваєтесь у часі прийому або вжитій кількості: починайте лікування.
3. НОМОГРАМА І ФАКТОРИ РИЗИКУ
Графік 1: НОМОГРАМА
Попередження: у випадку факторів ризику, зменшити концентрацію графіку вдвічі!
Приклад: через 7 годин токсичний поріг становить 45 мг/л.
Одиниці ПАРАЦЕТАМОЛ
1 мг/л = 1 мкг/мл = 6,61 мкмоль/л
1 мкмоль/л = 0,15 мг/л = 0,15 мкг/мл
ВАГА ТІЛА
Якщо вага більше 110 кг, розрахуйте кількість мг/кг для ваги 110 кг.
Таблиця 1. ФАКТОРИ РИЗИКУ
Гіпотрофія, розлади харчування, СНІД, муковісцидоз, гепатит С.
Індукція ферментів: лікування карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, рифампіцином, примідоном, рифабутином, ефавіренцом, звіробоєм тощо.
(Зростання в γ GT може бути показником індукції ферменту).
Одиниці алкоголю на тиждень: жінки:> 14; чоловіки:> 21.
4. ПРАКТИЧНІ АСПЕКТИ МЕНЕДЖМЕНТУ
4.1 ОДНА РОЗЕМА
У разі прийому нижче ніж 150 мг/кг (Прийом протягом 8 годин після прийому
Адміністратор вугілля якщо улов датується менше години. У разі прийому препарату з пролонгованим вивільненням вугілля можна вводити до двох годин після прийому.
Проведіть рекомендовані лабораторні дослідження (див. Пункт 7). Якщо результат дозування парацетамолу (не раніше 4 годин після прийому), можливо, відомо протягом 8 годин після прийому, Ви можете почекати перед початком лікування N-ацетилцистеїном (NAC). Лише через 8 годин після прийому існує ризик токсичності печінки. Крім того, це дозволяє уникнути можливих побічних ефектів НАК у людей, які згодом виявили, що вони їм не потрібні. Ці побічні ефекти частіше спостерігаються у випадку низького рівня парацетамолу (6).
Лікування NAC не є необхідним або його можна припинити, якщо рівень парацетамолу знаходиться нижче лінії номограми (див. Графік 1). З іншого боку, його буде розпочато або продовжено, якщо концентрація парацетамолу перевищує цю межу.
ПОПЕРЕДЖЕННЯ: при інтерпретації номограми враховуйте фактори ризику (таблиця 1) та всі ситуації, коли абсорбція затримується (див. Пункт 4.4)!
Таблиця 2. Клінічні симптоми
Час після прийому
Прийом між 8 і 36 годинами після прийому
Негайно розпочніть лікування N-ацетилцистеїном (NAC) та проведіть лабораторні дослідження при надходженні. У разі відсутності клінічних симптомів, якщо трансамінази в нормі і якщо рівень парацетамолу в сироватці крові знаходиться нижче кривої (графік 1) до 24-ї години або більше не виявляється в подальшому (> 24 год.), Лікування NAC можна припинити.
Прийом через 36 годин після прийому
Якщо симптоми розвиваються, негайно починайте лікування NAC. У всіх випадках проводять вступні лабораторні дослідження.
Якщо парацетамол неможливо виявити, а трансамінази, креатинін та INR є нормальними, не починайте лікування NAC і не припиняйте лікування, яке може тривати.
Час прийому всередину невідомий
Негайно розпочати лікування. Якщо парацетамол не виявляється, трансамінази, креатинін та INR є нормальними, а клінічних симптомів немає, лікування NAC може бути припинено.
В кінці лікування
В кінці лікування показана нова перевірка рівня парацетамолу, трансаміназ (ALT/AST) та INR. Якщо будь-який з цих тестів буде збільшено, все одно буде потрібно додаткова доза 100 мг/кг протягом 16 годин. Контроль креатиніну також допоможе.
4.2 ХРОНІЧНЕ ВЗЯТТЯ
Хронічний прийом визначається як повторний прийом протягом періоду більше 8 годин.
Номограма не приносить користі при хронічному застосуванні. Найважливішими критеріями є тоді взята кількість, а на другому етапі результати лабораторії.
Якщо середній улов більше 150 мг/кг/добу і при наявності симптомів або якщо повна кількість парацетамолу була прийнята протягом 24 годин, починайте лікування з NAC безпосередньо та провести аналіз при вступі (див. пункт 7). У дітей, які отримували парацетамол більше 2 днів, ця межа зменшується до 100 мг/кг/добу та до 75 мг/кг/добу за наявності факторів ризику як у дорослих, так і у дітей. Якщо симптомів немає, можна почекати, поки результати дослідження печінки почнуть лікування NAC.
Парацетамол нижче межі виявлення.
І Нормальний рівень АЛТ та/або АСТ.
відсутність лікування або припинення лікування Лікування NAC.
Ніякого лікування потрібно, якщо середній вилов становить менше 150 мг/кг/добу (обмеження у 100 мг/кг/добу у дітей, які отримували парацетамол більше 2 днів, і 75 мг/кг/добу за наявності факторів ризику як у дорослих, так і у дітей).
В кінці лікування, показано подальший моніторинг парацетамолу, ALT/AST трансаміназ та рівнів INR. Якщо будь-яке з них збільшено, буде потрібно додаткова доза 100 мг/кг протягом 16 годин. Контроль креатиніну також допоможе.
4.3 НЕВІДОМИЙ ВЗЯТТЯ (час та/або кількість)
Якщо немає впевненості, що введена доза становить менше 150 мг/кг/добу (чергова доза парацетамолу через 4-6 годин після 1-го вимірювання) (7).
У разі уповільненого всмоктування дійсно можливо, що 1-а доза знаходиться під кривою, а друга доза значно вище.
4.5 ДІТИ (1-а доза за 30 хвилин або навіть 1 годину (10). Інші кажуть, що це не має значення (11).
1,150 мг/кг NAC у 200 мл 5% декстрози протягом 15 або 30 хвилин.
2. Через годину після початку лікування 50 мг/кг NAC у 500 мл 5% декстрози через 4 години.
3.100 мг/кг NAC в 1000 мл 5% декстрози за 16 годин.
1,150 мг/кг NAC в 3 мл/кг 5% декстрози за 15 або 30 хвилин.
2. Через одну годину після початку лікування 50 мг/кг NAC у 7 мл/кг 5% декстрози через 4 години.
3.100 мг/кг NAC в 14 мл/кг 5% декстрози за 16 годин.
Замість декстрози також можна використовувати 0,9% фізіологічний розчин. Проведіть перевірку в кінці лікування та повторіть дозу 100 мг/кг, якщо це необхідно.
ПРИМІТКА. Лікування NAC понад 24 години може все ще бути корисним. Дійсно, під час важкого отруєння все ще можна знайти парацетамол у крові і після цього періоду. Крім того, вважається, що NAC впливає на регенерацію печінки та зменшення набряку мозку.
Єдиним препаратом, який зараз доступний у Бельгії для внутрішньовенного лікування НАК, є Lysomucil ®, який постачається в ампулах по 3 мл і містить 100 мг/мл ацетилцистеїну.
6. ПОБОЧНІ ЕФЕКТИ НАК
Найпоширенішими побічними ефектами є легкі симптоми, такі як нудота, блювота та висип. Рідко можуть спостерігатися кропив'янка, бронхоспазм, гіпотонія, набряк Квінке. Повідомлено лише про один випадок зупинки серця. Остання сталася під час лікування, розпочатого через 2 години після прийому з підвищеною концентрацією сироваткового парацетамолу на 2-й годині (12).
На сьогодні зареєстровано 4 смерті під час лікування NAC, але причинно-наслідковий зв’язок не завжди чіткий (6). Двоє з цих пацієнтів отримали велику внутрішньовенну передозування (у 10 разів перевищує нормальну дозу), у одного пацієнта з астмою через 5 хвилин після початку прийому НАК виникли серйозні проблеми з диханням і помер через 1 тиждень; література наводить мало подробиць останнього випадку.
Частота (23 - 48%): аналогічно перорально або внутрішньовенно.
Покращений у випадку низької концентрації парацетамолу.
Покращений у хворих на астму.
Вища серед жінок.
Серйозність: IV> PO.
Причина: виділення гістаміну базофілами та нейтрофілами? Тому це не класична алергічна реакція.
Управління побічними ефектами NAC
Ніякого лікування.
Продовжуйте введення NAC із половинною швидкістю (якщо покращення не відбулося, дайте антигістамінні препарати).
Продовжуйте вводити NAC на половині швидкості.
Набряк Квінке/респіраторні симптоми:
Антигістамінні препарати та симптоматичне лікування.
Зупиніть лікування NAC і починайте знову через 1 годину без симптомів зі швидкістю, зменшеною вдвічі (6).
7. ЛАБОРАТОРНИЙ АНАЛІЗ
При надходженні: ці тести використовуються для підтвердження інтоксикації, моніторингу функції нирок та печінки, перевірки можливості індукції ферментів (фактора ризику), виявлення раннього ацидозу та отримання вихідних значень для можливих майбутніх оцінок.
Парацетамол (не раніше 4 годин після прийому).
ALT/AST, γ GT та INR.
Креатинін і сечовина.
Глюкоза (тільки якщо споживання хронічне або віком більше 24 годин).
Під час лікування: перевірити, чи не спостерігається погіршення функції печінки та нирок, незважаючи на проведене лікування.
Наприкінці лікування: перевірити, чи потрібно ще вводити нову дозу N-ацетилцистеїну (NAC), та перевірити функцію нирок.
Корисність певних тестів:
γ GT: збільшується в разі алкоголізму або прийому індукторів ферментів, наприклад. барбітурати або фенітоїн (ФАКТОРИ РИЗИКУ!).
INR: значущим є лише INR> 1,3; незначне збільшення INR спостерігається після лікування NAC.
Креатинін: іноді спостерігається ниркова недостатність без ураження печінки.
Сечовина: знижується у разі виникнення факторів ризику: недоїдання, розладів харчування, СНІДу та муковісцидозу.
Гази крові: дають можливість виявити метаболічний ацидоз, який іноді може виникнути рано на випадок масового прийому.
Глюкоза: іноді спостерігається гіпоглікемія.
8. ТРАНСПЛАНТАЦІЯ ГЕПАТИКИ
Критерії відбору для трансплантації печінки (13):
артеріальний рН 2 ступеня.
І креатинін> 3,4 мг/дл.
І INR> 6,5.
або
Артеріальний лактат> 3,5 ммоль/л при надходженні.
або> 3,0 ммоль/л 24 год. після прийому всередину або після інфузії.
9. ЛІТЕРАТУРА
Уоллес С.І., Дарган П.І., Джонс А.Л., передозування парацетамолу: блок-схема, що базується на доказах для керівництва. Emerg Med J. 2002, травень; 19 (3): 202-5.
Daly F.F., Fountain J.S., Murray L., Graudins A., Buckley N.A., Керівні принципи боротьби з отруєнням парацетамолом в Австралії та Новій Зеландії - пояснення та розробка. Med J серпень 2008 3 березня; 188 (5): 296-301.
Баклі Н.А., Срінівасан Дж., Чи слід застосовувати нижчу лінію лікування при лікуванні отруєнь парацетамолом у хворих на хронічний алкоголізм?: Приклад для. Drug Saf. 2002; 25 (9): 619-24.
Дарган П.І., Джонс А.Л., Чи слід застосовувати нижчу лінію лікування при лікуванні отруєнь парацетамолом у хворих на хронічний алкоголізм?: Справа проти. Drug Saf. 2002; 25 (9): 625-32.
Daly F.F., O'Malley G.F., Heard K., Bogdan G.M., Dart R.C., Перспективна оцінка повторного прийому надтерапевтичного ацетамінофену (парацетамолу). Ann Emerg Med. 2004 жовтня; 44 (4): 393-8.
Sandilands E.A., Bateman D.N., Побічні реакції, пов'язані з ацетилцистеїном. Clin Toxicol (Phila). 2009 лютого; 47 (2): 81-8.
Cetaruk E.W., Dart R.C., Hurlbut K.M., Horowitz R.S., Shih R., Tylenol Extended Relief overdose. Ен Емерг Мед. 1997 липень; 30 (1): 104-8.
Дарт Р.К., Ердман А.Р., Олсон К.Р., Крістіансон Г., Маногуерра А.С., Чика П.А., Караваті Е.М., Віск П.М., Кіз Д.К., Вульф А.Д., Шарман Е.Дж., Буз Л.Л., Траутман В.Г., Американська асоціація центрів контролю отруєнь. Отруєння ацетамінофеном: доказовий консенсусний посібник для лікування поза лікарнею. Clin Toxicol (Phila). 2006; 44 (1): 1-18.
Грей Т., Хоффман Р., Бейтман Д., Внутрішньовенне введення парацетамолу - міжнародна перспектива токсичності. Clin Toxicol (Phila). 2011 (49): 150-152.
Тези XXV Міжнародного конгресу EAPCCT. Січень 2005 (43) 6: 437-438.
Kerr F., Dawson A., Whyte I.M., Buckley N., Murray L., Graudins A., Chan B., Trudinger B., The Australasian Clinical Toxicology Investigators Collaboration рандомізоване дослідження з різною швидкістю вливання N-ацетилцистеїну. Ann Emerg Med.2005, квітень; 45 (4): 402-8.
Cassidy N., Tracey J.A., Drew S.A., зупинка серця після терапевтичного введення N-ацетилцистеїну при передозуванні парацетамолу. Clin Toxicol (Phila). 2008 листопад; 46 (9): 921.
Бернал В., Аузінгер Г., Даван А., Вендон Дж., Гостра печінкова недостатність. Ланцет. 2010 р., 17 липня; 376 (9736): 190-201
Porta R., Sánchez L., Nicolás M., García C., Martínez M., Відсутність токсичності після передозування парацетамолу у надзвичайно недоношених новонароджених. Eur J Clin Pharmacol. 2012 травень; 68 (5): 901-2.
Dart R.C., Rumack B.H., Внутрішньовенне введення ацетамінофену в США: ятрогенні помилки дозування. Педіатрія. 2012 лютого; 129 (2): 349-53.
Olsson E., Didner C., Управління внутрішньовенним передозуванням парацетамолу. XXXIII Міжнародний конгрес Європейської асоціації центрів отруєнь та клінічних токсикологів (EAPCCT) 28–31 травня 2013 р., Копенгаген, Данія. Clin Toxicol (Phila). 2013 листопад; 51 (4): 270.