Лікування первинних пухлин головного мозку: мультидисциплінарний підхід - Revue Médicale
резюме
Вступ
Первинні пухлини головного мозку становлять лише 2% усіх пухлинних захворювань. При загальній захворюваності 7: 100 000 у дорослих це все ще становить майже 500 пацієнтів на рік у Швейцарії. 1 Дві третини первинних пухлин головного мозку становлять гліоми, класифіковані ВООЗ (таблиця 1) залежно від гліальної клітини походження та ступеня диференціації. Прогноз безпосередньо пов'язаний із ступенем їх диференціації. Серед гліом астроцитомами можуть бути ступінь 1 (пілоцитарна астроцитома), ступінь 2 (дифузна астроцитома), ступінь 3 (анапластична астроцитома) або ступінь 4 (гліобластома). Гліоми інфільтративні, без чітко визначених меж, що зазвичай не дозволяє повністю хірургічної резекції.
Класифікація гліом ВООЗ
Клінічне представлення та діагностика
Симптоми пацієнтів з гліомами дуже різноманітні і залежать, в першу чергу, від локалізації пухлини та функції мозку цієї області. Кортова або судинно-кортикальна пухлина може спричинити судоми, потиличну локалізацію зорових проблем, фронтальна локалізація може призвести до змін особистості. Гемі-синдром також може припустити наявність пухлини. Головний біль рідко є інавгураційним симптомом, але можуть спостерігатися постійні та локалізовані головні болі, особливо вранці.
У надзвичайній ситуації КТ-сканування залишається, через більшу доступність, обстеження на вибір. Однак оптимальним візуалізаційним тестом у разі підозри є МРТ головного мозку з ін’єкцією контрастної речовини. Послідовності перфузії, дифузії та спектроскопії можуть допомогти підсилити діагностичну підозру (рис. 1). Однак клінічні та рентгенологічні підозри повинні систематично підтверджуватися гістологією.
МРТ головного мозку пацієнта з гліобластомою
Основними прогностичними факторами, пов’язаними з пацієнтом, є вік, індекс працездатності (ECOG або Карнофського) та наявність неврологічних дефіцитів. Кортикостероїди слід застосовувати при симптомах, пов'язаних з внутрішньочерепною гіпертензією або вогнищевим дефіцитом, вторинним до перитуморального набряку (зазвичай дексаметазон 4-16 мг/добу). 2 Однак немає показань для використання в якості профілактики після хірургічної резекції або перед променевою терапією. Так само антиепілептична терапія показана лише у разі судороги. 3 Ці пацієнти мають високий ризик розвитку тромбоемболічних явищ; проте профілактична антикоагуляція не рекомендується, однак слід бути обережним і негайно виключати цю можливість, якщо є симптоми. 4
На додаток до класифікації та визначення ступеня, патологічне обстеження також дозволяє проводити молекулярні аналізи для уточнення прогнозу та методів лікування. 5 Вибір хірургічного втручання слід робити виходячи з локалізації пухлини, рентгенологічних характеристик, віку, показника працездатності та неврологічних симптомів пацієнта. Виходячи з ретроспективних даних, максимальна хірургічна резекція, за умови збереження неврологічних функцій, пов’язана з кращим прогнозом. У цьому контексті використання нейронавігації, функціональної МРТ, інтраопераційного моніторингу або хірургічного втручання може суттєво покращити швидкість резекції. Застосування флуоресцентного маркера 5-амінолевулінової кислоти (5-ALA) дозволяє покращити інтраопераційну ідентифікацію пухлини зі збільшенням швидкості резекції та виживання без прогресування. 7
Молекулярні маркери
Перші мутації, що беруть участь у формуванні низькосортної гліоми, є в генах ізоцитратдегідрогенази (IDH1 та IDH2). Ці мутації індукують нову ферментативну функцію, яка підвищує рівень нового метаболіту, який інгібує ферменти, що беруть участь в епігенетичній регуляції. Таким чином, велика кількість генів буде інактивована (фенотип гіперметилювання CpG (CIMP), включаючи гени-супресори пухлини. При спостереженні у високоякісній гліомі ці мутації свідчать про вторинну трансформацію пухлини. 8, 9 Менше 10% гліобластом у дорослих мають мутація IDH, тоді як вони присутні приблизно у 60% пухлин 3 ступеня. 10 IDH-мутовані гліоми пов'язані з кращим прогнозом. 11 На практиці найбільш часта мутація (90% випадків) може бути продемонстрована за допомогою імуногістохімії. Якщо це негативно, проводиться ПЛР для пошуку інших мутацій IDH1 та IDH2.
Іншим маркером, який також пов'язаний з кращим прогнозом, є генетична втрата фрагмента хромосоми 1р/19к (спільна делеція або втрата гетерозиготності) внаслідок транслокації. Він виявив чіткий підтип олігодендрогліоми з особливо сприятливим прогнозом. 12
Визначення статусу метилювання промотору гена O6-метил-гуанін-метилтрансферази (MGMT) також відіграє важливу роль. Метилювання промотору інактивує цей ген, який зазвичай відповідає за відновлення ДНК. Тоді він не в змозі відновити шкоду, спричинену алкилирующей хіміотерапією, такою як темозоломід, і таким чином робить це онкологічне лікування більш ефективним. Метилювання промотору гена MGMT присутній у 35% гліобластом. 13 На практиці пошук стану MGMT здійснюється методом ПЛР.
Лікування гліобластоми після нейрохірургічної резекції
З огляду на інфільтративну природу гліом, резекція сама по собі не може бути лікувальною, і, як правило, слід пропонувати додаткові методи лікування. Ця оглядова стаття є занадто стислою, щоб деталізувати управління різними типами гліом, але вона дозволяє представити деякі основні елементи у відображенні. Рішення щодо лікування завжди повинні прийматись шляхом обговорення міждисциплінарної групи, до складу якої входять нейрохірург, медичний онколог, променевий онколог, невропатолог та нейрорадіолог.
Схема лікування гліобластоми
Лікування рецидивів
Незважаючи на вдосконалення методів лікування першої лінії, більшість пацієнтів мають рецидив. Тоді терапевтична стратегія буде залежати від терапії першої лінії та тривалості вільного інтервалу після останнього лікування. Стандартного лікування другого ряду не існує. На додаток до темозоломіду можна розглядати нітросечовини (кармустин, BCNU, CCNU та ін.) Як монотерапію, так і в комбінації з прокарбазином та вінкристином. Похідні платини та іринотекан також можуть бути розглянуті завдяки їх хорошому проникненню через гематоенцефалічний бар’єр.
Антиангіогенні засоби
Анапластичні гліоми (ІІІ ступінь ВООЗ)
Через дуже різні прогнози необхідно розрізняти астроцитоми, олігодендрогліоми та змішані олігоастроцитоми. Історично їх стандартним лікуванням була радіотерапія (30-33 фракції при 1,8-2 Гр). Однак німецьке дослідження NOA-04 показало, що послідовність лікування (перша променева терапія, а потім хіміотерапія PCV (прокарбазин, CCNU, вінкристин) або темозоломід, або зворотна послідовність) не впливає на результат пацієнтів. Однак, залежно від ситуації, перша хіміотерапія, а потім променева терапія може допомогти зменшити ризик довгострокових побічних ефектів, особливо у великих пухлинах, що включають великі обсяги опромінення. 22 За наявності LOH 1p/19q олігодендрогліоми ІІІ ступеня мають кращий прогноз та краще піддаються лікуванню, ніж інші гліоми ІІІ ступеня. Для цих пацієнтів додавання неоад’ювантної або ад’ювантної хіміотерапії (PCV) до променевої терапії забезпечує значну користь для виживання. 23,24 Однак через значні побічні ефекти, пов'язані з PCV, багато експертів замінюють PCV темозоломідом.
Гліоми ІІ ступеня
Низькосортні гліоми протікають дуже повільно, із загальним виживанням, яке може сягати десятиліть. Однак більшість цих пухлин демонструють повільний, але невблаганний ріст. Крім того, деякі з них переростають у гліоми високого ступеня під час природного перебігу хвороби. До поганих прогностичних факторів належать: пухлина розміром більше 5–6 см, випинання середньої лінії, відсутність гістології олігодендрогліальних препаратів, вік старше 40 років та неврологічний дефіцит. 25 Наявність двох або менше факторів вважається хорошим прогнозом і призводить до очікування медіани виживання 7-10 років. У цьому випадку може бути рекомендований лише моніторинг, також для мінімізації ризику побічних ефектів від лікування. У разі поганого прогнозу або маніфестного росту пухлини загальновизнаним стандартом є лікування радіотерапією. Однак попередні дані рандомізованого клінічного дослідження свідчать про збільшення виживання, якщо хіміотерапію додати рано до променевої терапії. 26
Висновки
Останнє десятиліття дозволило досягти значного прогресу в розумінні гліом, що, на жаль, призвело до незначних поліпшень результатів пацієнтів. Молекулярні аналізи дозволяють краще характеризувати пухлини та передбачати можливість цілеспрямованого та індивідуального лікування кожного пацієнта. Хірургічна резекція, наскільки це можливо, залишається першим кроком у лікуванні злоякісних гліом. Щодо пухлин низького ступеня можна розглянути можливість очікування та ретельний моніторинг, зокрема через ризик пізньої токсичності терапевтичних методів. При високоякісних пухлинах, особливо гліобластомах, радіохіміотерапія темозоломідом є стандартним післяопераційним лікуванням. Незалежно від ступеня пухлини, завжди показано мультидисциплінарна дискусія.
Конфлікт інтересів:
Автори не заявили про конфлікт інтересів стосовно цієї статті.
Практичні наслідки
▪ Управління гліомами завжди слід визначати під час обговорення міждисциплінарною групою, що складається з нейрохірурга, медичного онколога, променевого онколога, невропатолога та нейрорадіолога.
▪ Найважливішими молекулярними маркерами, пов’язаними з кращим прогнозом пацієнтів з гліобластомою, є: мутації в генах IDH-1 та IDH-2 та статус метилювання гена MGMT