Лікування внутрішньопечінкової холангіокарциноми; FMC-HGE
- Знати епідеміологію та фактори ризику внутрішньопечінкової холангіокарциноми (CCi)
- Знаючи, як діагностувати CCi
- Знати стратегію лікування CCi
Ключові слова: холангіокарцинома, цироз, хірургічне втручання
Вступ
Холангіокарциноми (ГК) - гетерогенна група ракових захворювань, що розвиваються з жовчних клітин. Рак жовчного міхура, який має специфічну епідеміологію та біологію, слід відрізняти від КК. Залежно від їх анатомічного походження, CC можна класифікувати на три різні сутності, що мають різну етіологію та патогенез: внутрішньопечінкова холангіокарцинома (CCi), гомілкові або перигилярні пухлини (пухлина Клацкіна) та дистальні CC, що розвиваються на позапечінкових жовчних протоках (рис. 1).
Малюнок 1. Пухлини жовчних проток
Захворюваність на CCi значно зростає і оцінюється в 2,1 на 100 000 жителів західних країн. Тому клініцисти все частіше стикаються з цими пухлинами, які часом важко діагностувати, мають поганий прогноз з обмеженими терапевтичними можливостями. Однак CCi зараз більш відомі і виглядають як дуже особлива група в холангіокарциномах, що виправдовує конкретне лікування.
Епідеміологія та фактори ризику внутрішньопечінкових холангіокарцином
Епідеміологія
CCi є найпоширенішим первинним раком печінки після гепатоцелюлярної карциноми (HCC). Частота його захворювань у різних країнах світу коливається в межах від 0,3 на 100 000 населення в Канаді до 80 на 100 000 населення в північному Таїланді. Захворюваність на CCi швидко зростала і значно зростала протягом останніх 40 років. У США захворюваність зросла за 40 років з 0,44 до 1,18 на 100 000 у 2012 році, збільшившись на 2,3% на рік і навіть на 4,36% на рік за останні десять років [1]. Рівень смертності, пов'язаний з ТПП, паралельно зростає в західних країнах. Так, між 1968 і 1996 рр. Питома смертність від CCi знизилася з 0,1 до 1,5 на 100 000 жителів у Великобританії, ставши провідною причиною смерті від первинних пухлин печінки, випередивши HCC [2]. Тенденція така сама в інших європейських країнах: показники смертності помножені на 30 в Італії за 20 років [2] і помножені на 3 в Німеччині між 1998 і 2008 [3].
Це збільшення захворюваності може бути частково штучним та пов’язаним із покращенням виявлення та діагностики. Дійсно, формальний гістологічний діагноз часом буває важким, і CCi можна сплутати з метастазами аденокарциноми травного або невідомого походження. Цілком імовірно, що пухлини печінки, які колись вважалися "вторинними та невідомими первинними", тепер класифікуються як справжні CCi. Це узгоджується з недавнім аналізом, який показав, що збільшення випадків CCi в США можна порівняти з 51% зменшенням у період між 1973 і 2012 роками у випадках "вторинного раку невідомого первинного" [1]. Варіації кодування в Міжнародній класифікації ВООЗ (МКБ) також можуть призвести до того, що CCi та пухлина Класткіна класифікуються в одну групу, переоцінюючи тим самим фактичну кількість CCi. У Франції дані, опубліковані INVS, стосуються первинних пухлин печінки без чіткої різниці між CCi та HCC. Однак лише ці упередженості не можуть пояснити значного збільшення випадків СІ за останні десятиліття.
Фактор ризику CCi (таблиця I)
| Рів Opisthorchis viverrini та Clonorchis sinensis | АБО 27 | Азія (Таїланд ++) 40% CC, пов'язаних з ровами, є CCi |
| Кісти жовчних проток | АБО 36.9 | Тип IV ++ (внутрішньо- та позапечінкове розширення) |
| Внутрішньопечінкові камені в жовчному міхурі | GOLD з 7 (Італія) до 50 (Корея) | |
| Цироз (будь-якої етіології) | АБО 23 | 34% основного цирозу у французькій серії |
| Хронічний гепатит В | АБО 3,42 | |
| Хронічний гепатит С | АБО 3.38 | |
| Ожиріння/метаболічний синдром | АБО 1.6 | |
| Діабет | АБО 1.9 | |
| Алкоголь | АБО 2.8 |
Географічні та етнічні відмінності в епідеміології ІХК відображають генетичні та екологічні впливи. Епідеміологічні дослідження часто важко інтерпретувати, оскільки вони поєднують різні форми CC (CCi, Klatskin, distal CC). Таким чином, у цих дослідженнях ми знаходимо фактори ризику пухлини клацкіна або дистального ХК (первинний склерозуючий холангіт, кісти жовчних проток, літіаз), деякі з яких (первинний склерозуючий холангіт) не пов'язані (або дуже мало) з ризиком розвитку ССi у його класичній вузликовій формі ("масоутворення")
Хронічне запалення жовчних проток бере класичну участь. У Таїланді, де CCi є найпоширенішим раком, причина в основному паразитує через грипу Opisthorchis viverrini та Clonorchis sinensis. Кістоз загальної жовчної протоки [4] або захворювання жовчних шляхів (включаючи хворобу Каролі) та внутрішньопечінковий літіаз мають підвищений ризик розвитку ІХС із радіо шансом 36,9.
Механізми канцерогенезу (рис. 2)
Рисунок 2. Механізми біліарного канцерогенезу
Краще знання механізмів біліарного канцерогенезу дає можливість пояснити існування факторів, спільних для HCCs та CCi (табл. I). Насправді CCi звичайно походять від злоякісної трансформації холангіоцитів. Тим не менше, деякі CCi можуть бути результатом трансформації біпотентних клітин-попередників (які можуть диференціюватися в гепатоцити або холангіоцити) [12]. Ця гіпотеза підкріплюється існуванням спільних геномних сигнатур між CCi та CHC [13]. Це також пояснює появу змішаних форм (гепато-холангіокарцинома) або асоціацію HCC та CCi все частіше і частіше спостерігають і описують у патологічній печінці.
Деякі генетичні зміни описані в CCi, підкріплюючи думку про те, що це конкретна категорія холангіокарциноми, що виправдовує спеціальні терапевтичні дослідження. Найчастіше спостерігаються мутації KRas, що активують мутації (5-54% випадків), пов'язані з більш агресивним фенотипом [14]. Мутації ізоцитратдегідрогенази 1 (IDH1) та 2 (IDH2), виявлені у 10-23% CCi, що представляють перспективні терапевтичні мішені, що досліджуються [15], а також злиті білки в домені кінази FGFR2 [16].
Кілька сигнальних шляхів дерегульовані в CCi, включаючи активацію шляхів запалення (IL6-JAK/STAT) у половині випадків. Повідомлялося про надмірне вираження c-met (12-58% випадків) та EGFR (10-32% випадків) та HER-2 [17]. Однак використання анти-EGFR (цетуксимаб) не дає ніяких переваг у рандомізованому дослідженні фази II [18]
Молекулярний аналіз (транскриптоміка) визначає два підкласи CCi [14]: запальний підклас (40%), збагачений способом запалення, та проліферативний підклас (60%), що характеризується збагаченням шляхів проліферації (RAS/MAPK та MET), пов’язане з поганим прогнозом. Ці результати ілюструють прогрес у знанні CCi та відкривають шлях для цілеспрямованого лікування.
Діагностика CCi
Клінічна картина неспецифічна та недостатня для встановлення діагнозу. Пацієнти з ранньою стадією захворювання зазвичай протікають безсимптомно і діагностуються випадково або під час скринінгу на наявність хронічних захворювань печінки. На більш запущеній стадії можуть спостерігатися втрата ваги, погіршення загального стану, біль у животі, жовтяниця, пухлинна гепатомегалія, лихоманка (неінфекційна) з нічним потовиділенням.
Анатомо-патологія
Остаточний діагноз заснований на гістологічному аналізі, що показує аденокарциному, іноді муцинозну, з папілярними або трубчастими структурами та фіброзною стромою, яка може бути рясною. Тому біопсія необхідна, в тому числі у хворих на цироз печінки, у яких важлива диференціальна діагностика з ГХК.
Гістологічний вигляд CCi дуже схожий на метастази аденокарцином позапечінкового походження, зокрема легеневого, підшлункового або травного, що ускладнює гістологічний діагноз. Експресія цитокератину 7 (позитивна) та цитокератину 20 (негативна) може бути корисною для встановлення внутрішньопечінкового жовчного походження [19]. Біопсія може діагностувати змішані форми (гепато-холангіокарцинома), використовуючи маркери гепатоцитів або маркери стовбурових клітин, такі як цитокератин 19 (що, отже, не є специфічним для холангіокарцином). Через труднощі у формальній диференціації в гістології CCi від вторинної пухлини печінки, діагноз CCi часто базується на асоціації анатомопатологічного та рентгенологічного аналізів (CT) для забезпечення відсутності пухлини.
Візуалізація
Візуалізація дозволяє запідозрити діагноз CCi, але формально не уникати біопсії. На УЗД CCi виглядає як гіпоехогенна маса без специфічних характеристик. Вважається, що ультразвук із контрастним середовищем мало корисний, не дозволяючи цирозу розрізняти з хорошою специфічністю між CCi та HCC [20].
На КТ типовий вигляд має погано обмежену гіподенсну масу із типово капсулярною ретракцією та іноді сегментарним розширенням жовчних проток. Поглинання контрастного продукту - спочатку периферичного в коронці - прогресує від артеріальної до венозної фази через волокнисту природу CCi. Цей фіброз фактично уповільнює поглинання контрастного продукту в артеріальній фазі і довше зберігає його в портальній фазі або пізніше [21]. Спостереження за такою кінетикою на вузлику при цирозі відрізняється від спостереження при ГЦК і вимагає біопсії. Слід зазначити, що деякі невеликі CCi мають значне артеріальне посилення і можуть рентгенологічно імітувати появу HCC [22], що підсилює важливість великої обережності при неінвазивній діагностиці HCC при цирозі, особливо при невеликих ураженнях (
Французька асоціація
з Безперервна медична освіта
в Гепато-гастро-ентерологія