Літій та хронічні захворювання нирок, тема досі актуальна - Swiss Medical Review
резюме
Літій залишається першочерговим методом лікування та профілактики рецидивів при біполярному розладі. Через вузьке терапевтичне вікно ця молекула представляє значний ризик токсичності. Гостра ниркова недостатність добре відома, але є і хронічні захворювання нирок. Основними проявами є нефрогенний нецукровий діабет (DIN) та тубулоінтерстиціальний нефрит. У разі DIN амілорид або тіазиди можуть сприятливо впливати на поліурію. Кінцева стадія захворювання нирок при хронічному інтерстиціальному нефриті не рідкість, і поширеність> 1% у пацієнтів, які довго отримують літій. Ризик ниркової недостатності може зберігатися навіть після припинення прийому літію. Нирковий канальцевий ацидоз, а також гіперкальціємія можуть також виникати під час лікування літієм.
Вступ
Фармакокінетика
Хронічна хвороба нирок
В основному є два пошкодження нирок, вторинні внаслідок тривалого прийому літію. DIN є найпоширенішим, зустрічається в середньостроковій перспективі, а потім хронічний тубулоінтерстиціальний нефрит, який з’являється в більш тривалій перспективі. Ще одним ускладненням тривалого лікування літієм є гіперкальціємія. Нарешті, нефротичний синдром або канальцевий ацидоз нирок можуть спостерігатися, але рідше.
Нефрогенний нецукровий діабет (DIN)
Хронічне споживання літію є однією з найпоширеніших причин набутого ДІН і вражає до 40% пацієнтів, які отримують лікування. 7-9
DIN характеризується нездатністю концентрувати сечу через стійкість до вазопресину (антидіуретичного гормону) та, клінічно, від поліурії з полідипсією. Це ускладнення може виникнути вже в перші тижні лікування.
Патофізіологічний процес сьогодні краще зрозумілий. Дійсно, літій потрапляє в основну клітину збірної трубки через натрієвий канал (ENaC), розташований на верхівковій і просвітній частині клітини. ENaC вдвічі проникніший для літію, ніж для натрію. Потрапляючи всередину клітини, літій поступово накопичується через відсутність транспортера для виходу з базотеральної сторони (рис. 1). Літій пригнічує глікогенсинтазикіназу 3 бета (GSK3β), протеїнкіназу, яка бере участь у багатьох сигнальних шляхах клітин. Інгібування GSK3β зменшує експресію аквапоринів 2, водного каналу, який збільшує водопроникність основних клітин у присутності вазопресину. Накопичуючись в основній клітині, літій зменшує реакцію збірної трубки на вазопресин, що призводить до втрати води. Ця ситуація відповідає нефрогенному нецукровому діабету 11 і призводить до втрати сили концентрації сечі, поліурії та гіпернатріємії. Гіпернатріємія може бути важкою при недостатньому споживанні рідини.
Коли діагностується DIN, слід розглянути можливість припинення прийому літію. Однак слід враховувати тяжкість DIN, оскільки альтернативні психіатричні методи лікування часто менш ефективні. Після припинення лікування DIN може зберігатися протягом декількох місяців через внутрішньоклітинне накопичення літію. Крім того, існує ймовірність точки неповернення з незворотним DIN, незважаючи на зупинку солей літію.
Хронічний тубулоінтерстиціальний нефрит
Про зв’язок хронічної хвороби нирок з тривалим вживанням літію обговорювались давно. 15 Дійсно, кілька незрозумілих факторів (психічні захворювання, інші психотропні методи лікування, фактори ризику серцево-судинної системи, що переважають у цій популяції) ускладнили відповідальність літію. Лише на початку 2000-х встановив прямий зв’язок між літієм та хронічним тубулоінтерстиціальним нефритом. 16 Основний фізіопатологічний механізм залишається недостатньо вивченим. Внутрішньоклітинне накопичення літію через ENaC у збірних пробірках, ймовірно, відповідає за токсичність.
Найбільш поширені гістологічні ураження складаються із запального тубулоінтерстиціального інфільтрату, пов’язаного з фіброзом, канальцевою атрофією, а також 17 кіст з дистальних та збірних канальців. Фіброз може з’явитися вже після п’яти років лікування. Наявність множинних симетричних мікрокіст та нирок нормального розміру свідчить про вторинну участь літію, але не є специфічним. Клубочки, як правило, позбавлені. Поширеність хронічного тубулоінтерстиціального нефриту зростає пропорційно з тривалістю впливу літію. Це спостерігалося у 4 проти 12% пацієнтів після шести та дев'ятнадцяти років лікування відповідно. 18,19 Поширеність цієї ниркової недостатності оцінювали в лікарняних умовах, і вона могла бути набагато вищою серед амбулаторного населення. 20
Недавнє дослідження прогресує тубулоінтерстиціальний нефрит повільно із зниженням функції нирок на 2,29 мл/хв на рік. 16 Тривале введення літію - єдиний добре встановлений схильний фактор. 16 Оборотність ниркової недостатності після припинення прийому літію залежить від ступеня ниркової недостатності на момент постановки діагнозу. Поліпшення функції нирок можливе, якщо кліренс креатиніну> 40 мл/хв після припинення лікування. З іншого боку, якщо це значення дорівнює 16 Іншими словами, коли кліренс менше 40 мл/хв, зупинка літію не дозволяє відновити функцію нирок і не запобігає прогресуванню нефропатії. Можливо, точки повернення не було, і процес фіброзу триває сам по собі. Кінцева стадія ниркової недостатності, пов’язана з літієм, не є рідкістю і вражає> 1% пацієнтів, які зазнали впливу протягом багатьох років. 21
Діагноз хронічної нефропатії, спричиненої літієм, полягає у виключенні. Біопсія нирки рідко потрібна, коли існує проміжок часу між прийомом літію та розвитком ниркової недостатності. Осад, як правило, демонструє лише помірну протеїнурію, коли ураження є вторинним щодо літію (за винятком випадків мінімальних пошкоджень клубочків або вторинного FSGS (вогнищевий та сегментарний гломерулосклероз)). 22
В даний час досліджуване використання МРТ може сприяти діагностиці з демонстрацією мікроцист нирок з певними характеристиками при Т2. 23
Гіперпаратиреоз і гіперкальціємія
Під час лікування літієм може виникати гіперпаратиреоз з гіперкальціємією. Поширеність гіперпаратиреозу оцінюється у 6,3% після більш ніж дев’ятнадцяти років лікування. 24 Гіперкальціємія може ускладнюватися камінням у нирках або нефрокальцинозом. Механізми дії, що беруть участь, є складними і досі недостатньо вивченими. Літій може безпосередньо стимулювати секрецію ПТГ (паратиреоїдного гормону). Він також може впливати на чутливий до кальцію рецептор (CASR) паратиреоїдної клітини, збільшуючи пороговий рівень кальцію в сироватці крові. Таким чином, 25 ПТГ продовжує виділятися, незважаючи на наявність гіперкальціємії. Короткотермінові спостереження показали, що гіперкальціємія не зникає після припинення прийому літію. Це пояснюється основними гістологічними змінами (ізольована аденома у двох третинах випадків, дифузна гіперплазія в іншій третині). Гіперкальціємія, спричинена споживанням літію, є потенційною причиною ниркової недостатності, яку слід виключити, перш ніж приймати пряму токсичність молекули.
Нефротичний синдром
Набагато рідше ускладнення, нефротичний синдром, тим не менш, описується під час лікування літієм. 26 Часто неповний і з’являється протягом першого року, він, як правило, асоціюється з мінімальним пошкодженням клубочків (захворювання з мінімальними змінами) або рідше із вторинним ФСГС. Запропонований патологічний механізм - це пряма токсичність літію на подоцити. У більшості випадків призупинення лікування дозволяє регресувати ураження клубочків, тоді як його повторне введення викликає рецидив нефротичного синдрому. Кортикостероїдна терапія може бути розглянута, якщо нефротичний синдром зберігається після припинення прийому літію або якщо літій необхідно підтримувати з психічних причин.
Канальцевий ацидоз нирок
Дистальне захворювання ниркових канальців, описане в DIN, також може погіршити здатність сечі підкислювати. Найчастіше це призводить до неповного дистального ацидозу I типу з рН сечі, що завжди перевищує 5,3, і дещо зниженим рівнем бікарбонатів у плазмі крові. У більшості випадків це порушення залишається без клінічних наслідків.
Практичні рекомендації
Починаючи терапію літієм, тест на креатинін слід проводити два-три рази протягом перших шести місяців, а потім щороку. Якщо функція нирок погіршується, слід також контролювати рівень кальцію в крові, що може бути причинним фактором. Якщо встановлено діагноз нефрогенний нецукровий діабет, рекомендується припинити прийом літію. На практиці припинення лікування іноді психіатрично неможливо. У цих випадках поліурія поліпшується введенням тіазиду або амілориду. Застосування цих методів лікування вимагає ретельного контролю літемії, функції нирок, рівня калію в крові та артеріального тиску. Діуретики зменшують поліурію, спричиняючи скорочення об’єму, але тим самим збільшують ризик гострого отруєння літієм. Розвиток ниркової недостатності під час прийому літію - складна ситуація. Рішення про заміну літію іншим, часто менш ефективним, стабілізатором настрою слід обговорювати у присутності психіатра, нефролога та пацієнта. Ниркова користь від переривання літію повинна бути зважена з урахуванням ризиків психіатричної декомпенсації, зокрема суїциду.
Висновок
Хронічне споживання літію важко встановити прямим причинно-наслідковим зв’язком, оскільки більшість уражень розвивається через кілька років лікування. Однак були продемонстровані зв'язки між введенням літію та розвитком DIN та/або хронічним тубулоінтерстиціальним нефритом. Єдиним чітко встановленим фактором ризику є тривалість лікування, але, ймовірно, таких можливостей буде ще більше. Припинення лікування не обов'язково означає відновлення нирок, і поширеність ниркової хвороби на кінцевій стадії не дорівнює нулю.
У світлі всіх цих факторів необхідно налагодити діалог між нефрологом та психіатром, оскільки ризики психіатричної декомпенсації та суїциду або нереагування на інші види лікування є цілком реальними.
Практичні наслідки
> Літій є ефективним засобом лікування біполярного розладу у всіх трьох фазах (манія, депресія та фазова профілактика)
> Хоча рідкісні явища і з'являються після лікування протягом декількох років (за винятком нефрогенного нецукрового діабету (DIN), який вже виникає через кілька тижнів лікування), ниркові ускладнення існують і їх слід шукати
> DIN є найпоширенішим порушенням функції нирок і лікується тиазидними діуретиками (гідрохлоротіазид 25 мг/добу) або амілоридом (5 мг/добу). Комбінація (Модуретик) не рекомендується в першому рядку
> Після початку лікування літієм необхідно контролювати рівень креатиніну в плазмі крові два-три рази протягом перших шести місяців, а потім раз на рік (рекомендації Американської психіатричної асоціації)
> Хронічна ниркова недостатність при прийомі літію може бути відображенням тубулоінтерстиціального нефриту, а також гіперкальціємії
> Виведення літію може мати сприятливий вплив на нирки, якщо кліренс перевищує 40 мл/хв. Нижче цього значення пошкодження нирок продовжує прогресувати (ймовірне повернення з наявністю фіброзу)
> З огляду на ризик психіатричної декомпенсації, зокрема суїциду при припиненні лікування, мусить бути встановлений мультидисциплінарний діалог перед прийняттям будь-якого рішення про припинення прийому літію. Альтернативні препарати (вальпроат, карбамазепін) часто менш ефективні як стабілізатори настрою
Бібліографія
Анотація
Літій продовжує залишатися стандартом гострого та підтримуючого лікування біполярних розладів настрою, незважаючи на наявність альтернативних засобів. Літій має вузький терапевтичний індекс і може спричинити значну токсичність. Гостра ниркова інтоксикація добре відома, але хронічне захворювання нирок повинно бути на увазі у кожного лікаря. Основними проявами є нефрогенний нецукровий діабет (НДІ) та тубулоінтерстиціальний нефрит. Для NDI калійзберігаючий діуретик амілорид або тіазидний діуретик може покращити поліурію. Індукована літієм ШОЕ при хронічному тубулоінтерстиціальному нефриті не є рідкістю і є більш поширеною (> 1% серед довготривалих пацієнтів з літієм), ніж вважалося раніше. Ризик ниркової недостатності може зберігатися навіть після припинення прийому літію. Додаткові прояви впливу літію на нирки включають канальцевий ацидоз нирок та гіперкальціємію.