Макроглобулінемія Вальденстрема

Макроглобулінемія Вальденстрема є одним із злоякісні моноклональні гаммапатії. Це стан, що характеризується наявністю високого рівня макроглобуліну-IgM, підвищеною в’язкістю сироватки крові та лімфоплазмоцитарним інфільтратом у кістковому мозку. Макроглобулінемія Вальденстрема є клональним станом лімфоцитів групи B. Цей стан вважається лімфоплазмоцитарною лімфомою.

Клінічні прояви цього стану обумовлені наявністю парапротеїну IgM та злоякісним лімфоплазмацитарним інфільтратом кісткового мозку та інших тканин. Клінічна картина макроглобулінемії Вальденстрема подібна до такої при множинній мієломі, за винятком того, що органомегалія є загальною при макроглобулінемії Вальденстрема і рідко зустрічається при множинній мієломі, а хвороби нирок і літичні ураження рідкісні при макроглобулінемії.

Секреція парапротеїну М призводить до гіперв'язкість і судинні ускладнення завдяки фізичним, хімічним та імунологічним властивостям парапротеїнів. Моноклональний IgM визначає:

синдром гіпервізкозності
кріоглобулінемія 1 і 2 типу
аномалії коагуляції
сенсомоторна периферична нейропатія
хвороба згортання крові та анемія
первинний амілоїдоз і зберігання аморфного IgM в тканинах шкіри, шлунково-кишкового тракту, нирок та інших органів.

Неопластичні лімфоплазмоцитарні клітини інфільтрують кістковий мозок, селезінку та лімфатичні вузли. Рідко ці клітини можуть проникати в легені, печінку, шлунково-кишковий тракт, нирки, шкіру, очі та центральну нервову систему. Інфільтрація цих органів викликає багато клінічних симптомів та ознак. Іноді парапротеїн IgM також має активність ревматоїдного фактора, антимієлінову активність, що сприяє периферичній нейропатії та антикоагулянтній активності вовчака.

Макроглобулінемія Вальденстрема є хронічним лімфопроліферативним станом із середньою виживаністю 78 місяців. Найважливішими причинами смерті є прогресування проліферативного захворювання, інфекція, серцева недостатність та інші причини, включаючи ниркову недостатність, інсульт та шлунково-кишкові кровотечі. Трансформація в більш агресивний імунобластичний варіант трапляється рідко.

Для безсимптомне захворювання лікування не показано. За пацієнтами проводиться пильний нагляд для періодичного вимірювання М-компонента, імуноглобуліну та в’язкості сироватки. Терапевтичне втручання при макроглобулінемії Вальденстрем можна розділити на лікування ускладнень парапротеїнів IgM та лікування захворювання як таке. Поточна терапія включає:

плазмаферез
алкілуючі агенти
інтерферон альфа
аналоги пуринових нуклеозидів
хіміотерапія у високих дозах
спленектомія
ритуксимаб
талідомід
трансплантація кісткового мозку.

Невідкладне лікування для гіпервязкості є плазмаферез. Потім проводиться хіміотерапія, щоб підтримувати низький рівень імуноглобуліну.

Ефективність хіміотерапії контролюється за допомогою електрофорезу білків та оцінки ознак та симптомів активного захворювання. Пацієнт може подати повну відповідь із зникненням моноклонального білка на сироватковий електрофорез без гістологічних ознак пошкодження кісткового мозку, дозволу лімфаденопатії, органомегалії, часткової відповіді з 50% зниженням концентрації IgM та 50% зниженням лімфаденопатії та органомегалії або відповіді незначний із зниженням IgM на 25% та відсутністю нових ознак та симптомів активного захворювання.

Патогенез та причини

Ознаки та симптоми

Макроглобулінемія Вальденстрема є захворювання літніх людей. Більшість пацієнтів перебувають на сьомому чи восьмому десятилітті життя. Дебют підступний і неконкретний. Багато пацієнтів мають безсимптомну симптоматику, і їм випадково ставлять діагноз під час звичайних аналізів крові. Слабкість, анорексія та втрата ваги є найпоширенішими симптомами.

Елементи презентації цих пацієнтів включають:

слабкість - 66%, анорексія - 25%
периферична нейропатія - 24%
втрата ваги - 17%, лихоманка - 15%
Феномен Рейно - 11%.

Належні симптоми гіперв'язкість Вони включають:

кровотеча
запаморочення
головний біль
нечіткий зір
проблеми зі слухом або зором.

Візуальні зміни, такі як диплопія, затуманення зору та спонтанна кровотеча з незначною травмою, можуть бути проявами початку. У пацієнтів часто в анамнезі є черевні кровотечі. Шлунково-кишкові прояви включають порушення всмоктування, кровотечі та діарею.

Медичний огляд

Описані фізичні елементи спричинені інфільтрацією тканин злоякісними клонами, гіперсудинністю, спричиненою реакціями антиген-антитіло, викликаними парапротеїном, та порушенням гомеостатичної системи.
Елементи, описані при фізичному огляді, включають:

гепатомегалія - 20%, спленомегалія - 19%
лімфаденопатія - 15%, фіолетова - 9%, геморагічні прояви - 7%.

Психічний статус включає млявість, ступор і навіть кому. Інфільтрація мозку злоякісними клонами може спричинити синдром сплутаності свідомості, втрату пам’яті, дезорієнтацію та моторні порушення, які називаються синдромом Бінга-Ніла. Набряк сосочків з цирозом та крововиливами можуть бути помітні при фундоскопічному дослідженні. Нейропатія повільно прогресує, дистальна, симетрична та сенсомоторна. Описані інші варіанти, включаючи хронічну атаксичну нейропатію, відому як синдром Міллера-Фішера (варіант синдрому Гійєна-Барре). Синдром POEMS (поліневропатія, органомегалія, ендокринопатія, білок M та зміни шкіри та шкіри) також пов'язаний з макроглобулінемією Вальденстрема.

гепатоспленомегалія і лімфаденопатія є загальними. Шкірні прояви включають пурпуру, бульозну шкірну хворобу, папули на кінцівках, шкірні бляшки та вузлики, хронічний синдром кропив'янки-Шніцлера, феномен Рейнеуда, livedo reticularis та акроціаноз. Пошкодження легенів рідко - з вузликами, масами, паренхіматозними інфільтратами та плевритом. Застійна серцева недостатність - незвичний прояв, який проявляється розтягненням яремної вени, зміщеним верхівковим імпульсом, галопом Z3, легеневими хрипами при аускультації та периферичними набряками. Описані періорбітальні маси, що виникають внаслідок інфільтрації в ретроорбітальні структури та слізні залози, викликаючи проптоз, параліч очних нервів. Пошкодження кісток і амілоїдоз трапляються рідко.

Еволюція та ускладнення

Секреція парапротеїну М призводить до гіпервязкості і судинних ускладнень через фізичні, хімічні та імунологічні властивості парапротеїнів. Моноклональний IgM визначає:

синдром гіпервізкозності,
кріоглобулінемія 1 і 2 типу,
аномалії коагуляції,
сенсомоторна периферична нейропатія,
хвороба згортання крові та анемія,
первинний амілоїдоз
зберігання тканин аморфного IgM у шкірі, шлунково-кишковому тракті, нирках та інших органах.

Неопластичні лімфоплазматичні клітини інфільтрує кістковий мозок, селезінку та лімфатичні вузли. Рідко ці клітини можуть проникати в легені, печінку, шлунково-кишковий тракт, нирки, шкіру, очі та центральну нервову систему. Інфільтрація цих органів викликає багато клінічних симптомів та ознак. Іноді парапротеїн IgM також має активність ревматоїдного фактора, активність антимієліну, що сприяє периферичній нейропатії та антикоагулянтній активності вовчака.

Ускладнення макроглобулінемії Вальденстрема Вони включають:

синдром гіпервязкості, аномалії зору, вторинні до синдрому гіперваскозності
діарея та порушення всмоктування, спричинені пошкодженням шлунково-кишкового тракту
захворювання нирок, рідше
серцевий, нирковий, печінковий, легеневий та суглобовий амілоїдоз
геморагічні прояви, вторинні внаслідок дисфункції тромбоцитів та відхилення факторів згортання крові та фібриногену
Феномен Рейно, вторинний для кріоглобулінемії
підвищена схильність до інфекцій через порушення функції В або Т лімфоцитів
серцева недостатність, збільшення захворюваності на лімфоми, мієлодисплазію, лейкемії.

Діагностичний

Лабораторні дослідження

Демонстрація моноклонального піку IgM та злоякісних клітин, асоційованих з макроглобулінемією Вальденстрема, шляхом аспірації та біоптатів кісткового мозку
загальний аналіз крові, індекс еритроцитів, кількість тромбоцитів, периферичне дослідження
спостерігається нормоцитарна анемія, нормохром, лейкопенія та тромбоцитопенія
Анемія є найпоширенішим елементом, який присутній у понад 80% пацієнтів із симптоматичними захворюваннями
периферичне дослідження показує лімфоцити плазми, нормохромні еритроцити, нормоцитарні
нейтропенія може бути описана у деяких пацієнтів
тромбоцитопенія описана у 50% пацієнтів з геморагічним діатезом
швидкість осідання еритроцитів може бути високою
Креатинін іноді є високим і ненормальним вмістом електролітів
гіперкальціємія описана у 4% пацієнтів
Рівень ЛДГ часто високий, що свідчить про пошкодження тканин
ревматоїдний фактор, кріоглобуліни, прямий антиглобулін та холодний аглютинін можуть бути позитивними
бета2-мікроглобулін і С-реактивний білок не є специфічними
можуть бути аномалії згортання крові, протромбіновий час, частково активований тромбопластиновий час та фіброноген вимагають оцінки
імуноелектрофорез, імунофіксація допомагає виявити тип імуноглобуліну, клональність легких ланцюгів та моноклональність парапротеїну
необхідно вимірювати в’язкість плазми
Протеїнурія Бенс-Джонса спостерігається у 40% пацієнтів
Пацієнти з периферичною нейропатією потребують досліджень нервової провідності та серології мієліну.

Візуалізація

Рентген грудної клітки визначає інфільтрати легенів, вузлики або плеврит
комп’ютерна томографія живота та тазу показує абдомінальну лімфаденопатію, гепатоспленомегалію
Магнітно-резонансна томографія показує ураження кісткового мозку у 90% пацієнтів
Аналіз ліквору ліквору для пацієнтів зі зміненим психічним статусом показує високу концентрацію білка та парапротеїну М.

Виконані процедури

Для встановлення діагнозу необхідні аспірація кісткового мозку та біопсія. Обстеження спинного мозку показує інфільтрацію дрібними лімфоцитами з диференціюванням плазматичних клітин. Картина інфільтрації в більшості випадків дифузна або інтерстиціальна. Фарбування PAS позитивне через високий вміст полісахаридів. Аномальні клітини мають включення, які називаються тілами Датчера (IgM відкладається навколо ядра).
Первинний амілоїдоз є рідкісним ускладненням IgM-гаммопатії. Його підозрюють через невропатії, нефротичний синдром або серцеву недостатність. Аспірація кісткового мозку практикується для демонстрації червоних амілоїдних відкладень Конго.

Гістологічне дослідження. Аналіз кісткового мозку показує лімфоплазмацитарні клітини. Кількість плазматичних клітин мало в порівнянні з множинною мієломою. Фарбування PAS позитивне через високу концентрацію полісахаридів у клітинах. Лімфоїдні інфільтрати бувають або дифузними, або вузликовими. Вузловий інфільтрат має кращий прогноз захворювання.

Диференціальна діагностика викликається наступними захворюваннями:

хронічний лімфолейкоз
неходжкінська лімфома
моноклональні гаммапатії невизначеного походження
множинна мієлома.

Лікування

Невідкладна терапія

Сучасна терапія при макроглобулінемії

Поточна терапія включає:

плазмаферез
алкілуючі агенти
інтерферон альфа
аналоги пуринових нуклеозидів
хіміотерапія у високих дозах
спленектомія
ритуксимаб
талідомід
трансплантація кісткового мозку.

Потім проводиться хіміотерапія, щоб підтримувати низький рівень імуноглобуліну.
Найбільш часто використовуваним алкілуючим агентом є пероральний хлорамбуцил із преднізоном або без нього у початковій терапії, особливо у літніх людей. Частота відповіді становить 60%, а середня виживаність - 60 місяців. Оптимальна тривалість лікування невідома. Корисний також циклофосфамід окремо або з преднізолоном.

Аналоги пуринових нуклеозидів, флударабін та кладрибін виявляють активність проти захворювання. Вони особливо ефективні для первинно стійких пацієнтів з рецидивами після алкилирующей терапії. Рівень відповіді становить 36%, а рівень виживання - 84 місяці.
Моноклональні антитіла проти CD20, ритуксимаб, дають відповідь 20-50% незалежно від попереднього впливу іншого лікування. Комбінована терапія показує рівень відповіді 75%. Зазвичай використовують флударабін плюс ритуксимаб, флударабін плюс циклофосфамід, кладрибін плюс циклофосфамід та ритуксимаб.

Показано, що талідомід ефективний проти захворювання. Хіміотерапія з трансплантацією клітин периферичної крові призначена для молодих пацієнтів з первинною рефрактерною хворобою або рецидивом. Інші агенти, що застосовуються, включають: інтерферон альфа, який вводять протягом 6 місяців із 50% відповіддю, інгібітор силденафіл-фосфодіестерази, що використовується для лікування еректильної дисфункції, бортезоміб - інгібітор протеази.

Терапія безсимптомних пацієнтів

Ремісія та моніторинг пацієнтів

Стабільна хвороба проявляється зі зниженням менше 25% та зменшенням менш ніж 25% сироваткового клонального IgM без прогресування аденопатії/органомегалії, цитопенії або клінічно значущих симптомів. Прогресуюче захворювання свідчить про зменшення білка М менше ніж на 25% при електрофорезі, підтверджене другим вимірюванням.

Хірургічна терапія

спленектомія виявляється ефективним у деяких пацієнтів, у яких хіміотерапія не вдалася. Хірургічне видалення селезінки видаляє основне джерело клітин, що продукують IgM. Це варіант, який рідко вказується рутиною.