Медицина Клінічна ендокринологія та діабет Висновок експерта щодо метаболічних ускладнень

Клінічна медицина
Ендокринологія та діабет

Консенсус Французького товариства ендокринології щодо ендокринних побічних ефектів нових протиракових методів лікування

Резюме

Журнали

Синтез

Статті

Вступ *
Висновок експерта щодо ендокринної токсичності: запобіжні заходи при проведенні та інтерпретації аналізів на гормони в умовах імунотерапії *
Поради фахівців щодо ускладнень щитовидної залози при імунотерапії *
Поради фахівців щодо надниркових ускладнень імунотерапії *
Висновок експерта щодо ускладнень гіпофіза при імунотерапії *
Висновок експерта щодо ускладнень щитовидної залози при нових протиракових терапіях: інгібітори тирозинкінази *
Висновок експерта щодо метаболічних ускладнень імунотерапії *
Висновок експерта щодо метаболічних ускладнень інгібіторів тирозинкінази *
Висновок експерта щодо метаболічних ускладнень інгібіторів mTOR
Ендокринні побічні ефекти нових методів лікування раку: загальний моніторинг та висновки *

Клінічні випадки

Висновок експерта щодо метаболічних ускладнень інгібіторів mtor

Ця стаття є французькою версією статті, опублікованою англійською мовою в Annales d´Endocrinologie: Ann Endocrinol (Париж). 2018 серп. 22. Pii: S0003-4266 (18) 31188-0. doi: 10.1016/j.ando.2018.07.010. [Epub перед друком]

резюме

Гіперглікемія та діабет, індуковані інгібіторами mTOR

Епідеміологія

Фізіопатологічні механізми

Вплив mTORi на вуглеводний обмін
Молекулярні механізми, що пов'язують інгібування mTOR із виникненням порушень метаболізму глюкози, є складними та недосконало вивченими. Існують незрозумілі розбіжності між доклінічними дослідженнями in vitro та in vivo на тваринах та даними фаз II та III досліджень на людях. Дійсно, оскільки хронічна активація mTORC1 призводить до інсулінорезистентності, очікується, що хронічне гальмування шляху mTOR покращує вуглеводний гомеостаз. Однак використання mTORi сприяє гіперглікемії (рис. 1). Лапланте та Сабатіні [12] припустили, що mTORi надає ефект "Януса" на метаболізм вуглеводів, слідуючи U-кривій, в якій занадто мала або занадто велика активність має шкідливі метаболічні ефекти. Рапаміцин сприяє розвитку цукрового діабету, поєднуючи порушення секреції інсуліну та важку інсулінорезистентність у кількох моделях гризунів [20, 21].

mTORi та резистентність до інсуліну
На моделі діабетичних мишей лікування рапаміцином призвело до зниження чутливості до інсуліну паралельно зі зменшенням фосфорилювання Akt та збільшенням активності глікоген-синтази-кінази 3b (GSK3) в основі зниження синтезу глікогену [20] та збільшення фосфорилювання Jun-N-кінцевої кінази 2/3 (JNK2/3) та JNK1 [20]. Також було показано, що лікування рапаміцином порушує комплекс mTORC2 і скасовує інгібуючий ефект PI3Kinase-Akt на печінковий глюконеогенез [22].
Зниження рівня поглинання глюкози, спричинене зміною внутрішньоклітинного сигнального шляху інсуліну, було продемонстровано в людських адипоцитах, які отримували рапаміцин [23]. На рівні тіла заміна інгібіторів кальциневрину сиролімусом спричиняє погіршення резистентності до інсуліну, пов'язане із зміною компенсаторної секреції інсуліну, сприяючи тим самим розвитку діабету [24].

mTORi та секреція інсуліну
Гіперглікемія, індукована інгібуванням mTOR, також пов'язана зі зменшенням секреції інсуліну. Кілька досліджень показують, що інгібування mTOR зменшує секрецію інсуліну β-клітинами [17]. Інгібування mTOR рапаміцином призводить до зниження глюкозо-індукованої секреції інсуліну на 33% та зменшення маси β-клітин на 50%, посилюючи їх апоптоз [20]. "Сприятливий" гіперглікемічний ефект mTORi був продемонстрований у пацієнтів з мемТОри смаковими інсуліномами з рефрактерною гіпоглікемією, які показали зниження інтенсивності та частоти їх гіпоглікемії [25].

Клініко-біологічна діагностика

У літературі не було описано симптоматичної специфічності початку гіперглікемії, а також клінічного профілю, що сприяє появі гіперглікемії. Лабораторна діагностика цукрового діабету базується на звичайних критеріях, а саме на двох рівнях глюкози в крові натще більше 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) або випадковому рівні глюкози в крові більше 200 мг/дл, що пов’язано з ознаками гіперглікемії.

R1: 9 Діагноз діабету при mTORi базується на спостереженні двох рівнів глюкози в крові натощак понад 126 мг/дл (7,0 ммоль/л) або випадкового рівня цукру в крові вище 200 мг/дл, пов'язаних з ознаками гіперглікемії.

Лікування

(згідно з 2 висновками експертів [26, 27]) (Малюнок 2)

Неопластичний прогноз, а також недоїдання або ризик недоїдання вимагають знання того, як обмежити дієтичні заборони. Фізична активність, яка продемонструвала свої переваги в неопластичному контексті, буде адаптована до можливостей пацієнта. Фармакологічно метформін є першою лінією лікування, враховуючи патофізіологію mTORi. Починати лікування метформіном рекомендується з урахуванням його протипоказань, як тільки буде поставлений діагноз цукрового діабету. У разі незадовільного контролю рівня глікемії лише за допомогою метформіну, стратегія прийому препаратів буде такою, яка представлена в нещодавньому документі позицій франкомовного суспільства діабету, залишаючись у відповідності з ціллю HbA1c (див. Нижче) [28].

R2: у випадку цукрового діабету при mTORi ми рекомендуємо використовувати метформін у першій інтенції, неопластичний контекст обмежує дієтичні обмеження. Подальше терапевтичне лікування відповідає стандартним рекомендаціям щодо лікування не ятрогенного діабету та буде адаптоване до мети HbA1c.

У рідкісних випадках стійкої гіперглікемії, що перевищує 2,5 г/л (або HbA1c> 9%), незважаючи на оптимальне протидіабетичне лікування, бажано призупинити mTORi після обговорення з онкологами, поки показники цукру в крові не стабілізуються, а потім відновити mTORi у зменшеній дозі.

R3: Діагноз діабету з mTORi не протипоказано продовження mTORi, за винятком випадків загрозливої гіперглікемії, незважаючи на оптимальну протидіабетичну терапію. В останньому випадку ми пропонуємо тимчасове припинення прийому mTORi до нормалізації рівня цукру в крові. Відновлення буде обговорено з онкологами.

Моніторинг

(згідно з 2 висновками експертів [26, 27]) (Малюнок 3)

Початкова оцінка
перед початком лікування У пацієнтів, які не страждають на цукровий діабет, слід проводити цукор у крові натще, щоб діагностувати будь-яку вже наявну аномалію вуглеводного обміну (гіперглікемія натще, цукровий діабет). У хворих на цукровий діабет для оцінки рівня глікемії слід проводити HbA1c. Настійно рекомендується консультація ендокринолога [27]. З огляду на підвищений ризик гіперглікемічної декомпенсації, необхідний належний контроль глікемії перед початком mTORi.
З огляду на чинні французькі рекомендації, цільовий рівень HbA1c буде меншим або рівним 8% (доведена серйозна супутня патологія та/або обмежена тривалість життя) у разі раніше існуючого діабету або діабету, індукованого mTORi [28].

R4: Ми рекомендуємо приймати рівень глюкози в крові натще у пацієнта без діабету перед початком лікування mTORi. У разі вже існуючого діабету необхідно забезпечити гарний глікемічний контроль перед початком лікування mTORi.

Ретроспективне дослідження показало, що середній час досягнення найвищого рівня гіперхолу та гіперТГ становив відповідно 28 та 56 днів у 75 пацієнтів, які отримували еверолімус або темсіролімус від карциноми нирок [11].

Фізіопатологічні механізми

Вплив mTor на ліпідний обмін
mTORC1 діє на ліпідний обмін на різних рівнях:
• підвищує активність фактора транскрипції SREBP-1c, який стимулює експресію ферментів, що беруть участь у ліпогенезі. Показано, що зміна активності mTORC1 рапаміцином блокує експресію SREBP-1c-індукованих ферментів ліпогенезу [35],
• збільшує експресію PPARγ і сприяє адипогенезу [36],
• він підвищує активність ліпіну-1, фосфатази фосфатидної кислоти, яка сприяє синтезу тригліцеридів та активності PPARγ [37], і призводить до надмірного регулювання експресії SREBP-1c.
Роль mTORC2 у метаболізмі ліпідів залишається набагато менш зрозумілою: він може впливати на синтез de novo сфінголіпідів, регулюючи активність церамідсинтази [38].

Клініко-біологічна діагностика

У сучасній літературі у пацієнтів з mTORi-індукованою дисліпідемією немає конкретних симптомів або клінічного профілю. Тому дуже важливо провести дослідження аномалії ліпідів, щоб поставити діагноз дисліпідемія, критерії якої детально описані в останніх рекомендаціях HAS [47].

Лікування

(згідно з 2 висновками експертів [26,27]) (Малюнок 2)

R1: * Цілі холестерину ЛПНЩ повинні бути адаптовані до загального стану пацієнта та серцево-судинних та онкологічних прогнозів. Використання сучасних рекомендацій можна розглянути у пацієнтів з хорошим онкологічним прогнозом. В інших випадках будуть встановлені менш суворі цілі, що виникають внаслідок обговорення окремих випадків між ендокринологом та онкологом. Буде проводитися регулярна переоцінка цих цілей відповідно до еволюції прогнозу пацієнта. *

R2: дотримання дієтичних правил не є виправданим у пацієнтів, які іноді недоїдають або мають ризик недоїдання. Ми рекомендуємо використовувати статини як першу лінію лікування підвищеного рівня холестерину ЛПНЩ. Ми рекомендуємо використовувати правастатин, по-друге, флувастатин або розувастатин. Аторвастатин та симвастатин протипоказані через їх виведення за допомогою CYP 450 3AC.

Гіпертригліцеридемія
Коли рівень ТГ перевищує 5 г/л, слід пам’ятати про необхідність зменшити споживання цукристих продуктів та уникати вживання алкоголю, залишаючись гнучкими в дієтичних рекомендаціях. Фізична активність буде пристосована до можливостей та бажань пацієнта. Лікування фенофібратом слід розпочинати як лікування першої лінії за відсутності протипоказань через ризик гострого панкреатиту. Омега3 жирні кислоти (EPA DHA 2 г/день) можуть застосовуватися додатково, або якщо фібрати не підтримуються або протипоказані [47]. Ефективність лікування оцінюватиметься за допомогою ліпідного балансу через 2 місяці після його введення. Слід уникати застосування гемфіброзилу через численні лікарські взаємодії.
У разі неконтрольованої гіпертригліцеридемії> 10 г/л, ми пропонуємо тимчасове припинення прийому mTORi та отримання висновку фахівця. Відновлення буде обговорено з онкологами.
Призначення комбінації статину + - фібратів вимагатиме консультації фахівця.

R3: під mTORi ми рекомендуємо розпочинати застосування фенофібрату у разі гіпертригліцеридемії> 5 г/л, стійкої до відповідних дієтичних заходів. Омега-3 жирні кислоти (EPA-DHA 2 г/день) можна використовувати додатково, або якщо фібрати не підтримуються або протипоказані. У разі неконтрольованої гіпертригліцеридемії> 10 г/л, ми пропонуємо тимчасове припинення прийому mTORi та отримання висновку фахівця. Відновлення лікування mTORi буде обговорено з онкологами.

Моніторинг #### (Рисунок 2)

Перед введенням mTORiЯ
Перед встановленням mTORi рекомендується провести дослідження патології ліпідів натще.

R4: Ми рекомендуємо проводити сканування ліпідних показників натще перед початком mTORi. *

Після введення mTORi
За відсутності відхилень в рівновазі ліпідів до введення mTORi (у пацієнта, незалежно від того, чи лікували вони зниження ліпідів), доцільно контролювати ліпідний баланс кожні 15 днів протягом першого циклу лікування mTORi, потім щомісяця протягом кожен новий цикл лікування.

R5: під час лікування mTORi ми рекомендуємо проводити обстеження відхилення ліпідів натще кожні 15 днів протягом 1-го циклу лікування, потім кожного місяця під час кожного нового циклу лікування.

Після зупинки mTORi
Якщо mTORi спричинив порушення ліпідного балансу, відповідального за введення або посилення гіполіпідемічної терапії, бажано відновити дозування ліпідів, що знижують, до введення mTORi або припинити ліпідознижуючий агент, введений із mTORi та контролювати ліпідний баланс через 2 місяці після припинення mTORi.

R6: При припиненні лікування mTORi ми рекомендуємо припинити розпочате гіполіпідемічне лікування та контролювати ліпідний баланс через 2 місяці у пацієнтів, які раніше не отримували лікування. Пацієнтам, які отримували гіполіпідемічні препарати перед початком mTORi, ми рекомендуємо повернутися до попередньої дози та контролювати ліпідний профіль через 2 місяці. *

Прогностичні фактори

Прогнози початку гіперліпідемії у пацієнтів, які отримували mTORi, не описані.