Механізми регуляції нервового засвоєння глюкози Макс-Планк-Гезельшафт
вступ
Ожиріння та супутні вторинні захворювання (наприклад, серцево-судинні захворювання та цукровий діабет) зараз набули масштабів епідемії. У всьому світі понад мільярд дорослих із надмірною вагою, принаймні 300 мільйонів з яких страждають ожирінням [1]. Хоча у 1980 р. Захворюваність на ожиріння (також відоме як ожиріння) у світі становила 4,8 відсотка для чоловіків та 7,9 відсотка серед жінок, за останні три десятиліття вона майже подвоїлася (9,8 відсотка для чоловіків та 13,8 відсотка для Жінки, 2008) [2]. Отже, ожиріння представляє одну з найбільших соціальних, медичних та економічних проблем для нашого суспільства (Рис. 1).
Рис. 1: Поширеність ожиріння (ІМТ ≥ 30 кг/м2) серед чоловіків та жінок у 1980 та 2008 рр. * Верхній рівень доходу. ІМТ або індекс маси тіла встановлює масу тіла відповідно до розміру тіла.
Протягом декількох років дослідження ожиріння все більше зосереджуються на мозку. Дослідження генів, пов'язаних з індексом маси тіла (ІМТ) людини, показує, що більшість цих генів відповідають за метаболічні процеси в мозку [3]. Крім того, низка спадкових метаболічних захворювань, які базуються на зміні окремих генів і призводять до надмірної ваги та ожиріння, свідчать про те, що уражені гени майже виключно активні в нервових клітинах мозку. B. регулюють споживання їжі [4].
Нервові клітини (нейрони) залежать від глюкози для підтримки своєї функції, а метаболізм мозку залежить від адекватного транспорту глюкози з крові. Для цього спеціальні транспортні білки забезпечують мозок глюкозою, найважливішим носієм енергії. Транспортний білок GLUT1 розташований на судинних клітинах гематоенцефалічного бар'єру, що забезпечує транспорт глюкози через бар'єр гематоенцефалічного бар'єру. Зміни цього транспортера глюкози можуть призвести до значного порушення функції нейронів. Якщо функція GLUT1 обмежена, як при синдромі дефіциту GLUT1, це проявляється в судомних нападах, затримці психомоторного розвитку та складних рухових розладах [5].
Вплив дієти з високим вмістом жиру на нервове засвоєння глюкози
Дієта з високим вмістом жирів може швидко призвести до тривалого порушення балансу енергії та глюкози в організмі [6]. В експериментах на тваринах вчені змогли показати, що навіть короткочасна дієта з високим вмістом жиру призводить до різкого зменшення транспортера глюкози GLUT1 на гематоенцефалічному бар'єрі. Всього через три дні після початку дієти з високим вмістом жиру кількість GLUT1 було зменшено до 50 відсотків. Потім за допомогою емісійної комп’ютерної томографії, методу візуалізації, визначали кількісні значення метаболізму мозку. Вимірювання показали значне зменшення споживання глюкози, особливо в районах, які відповідають за регулювання енергетичного гомеостазу (Рис.2).
Рис.2: Репрезентативна ілюстрація регіонів зниженого споживання глюкози після трьох днів дієти з високим вмістом жиру. Синьо-білі ділянки показують конкретні регіони зі значно зниженим споживанням глюкози.
Подальші дослідження показали, що підвищений рівень насичених жирних кислот, таких як B. пальмітинова кислота, гостро порушує транспорт глюкози судинних клітин. Цікаво, що кількість GLUT1 на гематоенцефалічному бар’єрі нормалізувалася через місяць.
VEGF як регулятор нервового балансу глюкози
Щоб перевірити, чи зменшення GLUT1 на гематоенцефалічному бар'єрі призводить до підвищеного вивільнення VEGF незалежно від дієти з високим вмістом жиру, дослідники використовували модель миші, в якій їм вдалося спеціально зменшити GLUT1 у судинних клітинах гематоенцефалічного бар'єру . Було встановлено, що лише через кілька днів після вимкнення або зменшення кількості транспортера глюкози GLUT1 рівень VEGF у сироватці зростав.
Тоді в системі культури клітин із судинними клітинами дослідники змогли показати, що VEGF зміг зменшити зменшення транспорту глюкози, спричинене пальмітиновою кислотою. Мишей на дієті з високим вмістом жиру, яким вводили рекомбінантний VEGF, також досліджували за допомогою візуалізації. Завдяки цьому втручання могло в природних умовах, тобто у живої тварини може бути досягнута нормалізація надходження глюкози в мозок. Це визначило сигнальний шлях VEGF як важливий механізм регулювання всмоктування глюкози мозку.
В останні роки було доведено, що хвороба Альцгеймера тісно пов'язана з метаболізмом глюкози мозку [9]. Для дослідження впливу VEGF на це захворювання мишей-нокаутів, специфічних для макрофагів, схрещували з мишами, які генетично схильні до хвороби Альцгеймера. Ці миші Альцгеймера несуть людські варіанти генів, пов’язаних з хворобою Альцгеймера, зокрема пресенілін-1 та білок-попередник амілоїду (APP). Поведінкові експерименти показали, що потомство схрещених мишей мало серйозні когнітивні дефіцити ще до появи симптомів Альцгеймера. При детальному вивченні мозку цих мишей вчені виявили значно підвищені маркери нейрозапалення, запалення мозкової тканини. Тому VEGF, вироблений макрофагами, є вирішальним фактором регуляції когнітивних розладів, пов'язаних з хворобою Альцгеймера.
Егоїстичний мозок?
Порушення регуляції нервового метаболізму глюкози має далекосяжні наслідки для всього організму. Активізуючи симпатичну нервову систему, мозок пригнічує секрецію інсуліну в бета-клітинах підшлункової залози і тим самим перешкоджає (в залежності від інсуліну) засвоєнню глюкози в м’язовій та жировій тканинах [10]. На цьому етапі мозок гарантує, що глюкоза використовується в основному для власного нейронального метаболізму. Дієта, багата жирами та насиченими жирними кислотами, різко зменшує поглинання глюкози через гематоенцефалічний бар’єр, після чого мозок намагається протидіяти цьому підвищеним вивільненням VEGF клітинами запалення, периваскулярними макрофагами. У довгостроковій перспективі це може призвести до хронічних, підгострих запальних реакцій, які характеризують ускладнення, пов’язані з ожирінням.
Підсумовуючи, можна помітити, що навіть короткочасна дієта з високим вмістом жиру призводить до швидких і тривалих змін метаболізму. Представлені результати призводять до кращого розуміння гострої метаболічної регуляції мозку та показують можливі відправні точки для розробки нових методів лікування вторинних захворювань ожиріння.