Мій; множинний лом - Н; матологія та онкологія; професійне видання Посібника MSD
(Мієлома; мієлома плазматичних клітин)
, Доктор медицини, Інститут дослідження мієломи та раку кісток
- Аудіо (0)
- Калькулятори (0)
- Зображення (1)
- 3D-моделі (0)
- Столи (2)
- Відео (0)
Частота множинної мієломи становить від 2 до 4/100 000. Співвідношення чоловіків і жінок становить 1,6: 1, а середній вік становить приблизно 65 років. Поширеність серед афроамериканців удвічі більша серед білих. Етіологія невідома, хоча можуть бути задіяні хромосомні та генетичні фактори, а також радіація та вплив певних хімічних речовин.
Патофізіологія
Білок М (моноклональний білок імуноглобуліну), що виробляється злоякісними плазматичними клітинами, є IgG приблизно у 55% пацієнтів з мієломою та IgA приблизно в 20% випадків; У 40% пацієнтів, які продукують IgG або IgA, також спостерігається протеїнурія Бенса Джонса, тобто наявність вільного леже або λ легкого моноклонального ланцюга в сечі. У 15-20% пацієнтів плазматичні клітини виділяють лише білок Бенс Джонса. Мієломи IgD становлять майже 1% випадків. Рідко деякі пацієнти не мають білка М у крові та сечі, однак застосовуваний в даний час аналіз легких ланцюгів, що не містить сироватки крові, показує наявність моноклональних легких ланцюгів у багатьох з цих пацієнтів, які визначаються як не секретуючі.
Дифузний остеопороз або непомітні остеолітичні ураження зазвичай локалізуються в малому тазу, хребті, ребрах, стегновій кістці, плечовій кістці та черепі. Ці ураження пов’язані з інвазією кісток пухлинними плазматичними клітинами або з цитокінами, що виділяються плазматичними клітинами, які активують остеокласти та пригнічують остеобласти. Остеолітичні ураження, як правило, множинні і зазвичай присутні у вигляді ізольованих інтрамедулярних пухлин. Підвищена втрата кісткової маси також може спричинити гіперкальціємію. Позакісткові плазмоцитоми зустрічаються рідко. Вони можуть вражати будь-які тканини, особливо верхні дихальні шляхи.
У багатьох пацієнтів ниркова недостатність присутня або при діагностиці, або розвивається в міру прогресування розладу. Ниркова недостатність спостерігається у багатьох пацієнтів і має багато причин, найчастіше - відкладення легких ланцюгів у дистальних канальцях (мієлома нирки) та гіперкальціємія. Пацієнти також часто мають анемію, як правило, через ниркову недостатність або придушення еритропоезу раковими клітинами, але також іноді через інші не пов’язані між собою причини, включаючи дефіцит заліза або вітамінів. B12.
Через відсутність нормального Ab та інших імунних розладів у деяких пацієнтів підвищена сприйнятливість до бактеріальних інфекцій. Вірусні інфекції, зокрема оперізуючий герпес, дедалі частіші, і їм сприяють нові терапевтичні стратегії, що включають, зокрема, використання інгібіторів протеасом бортезоміб, іксазоміб та карфілзоміб та моноклональні антитіла, такі як даратумумаб та елотузумаб. Амілоїдоз спостерігається у 10% випадків мієломи, як правило, за наявності М-білків лямбда-типу.
Клінічні форми розсіяної мієломи
Поодинока плазмацитома кістки
Одиночна кісткова плазмоцитома, яка зазвичай не виробляє М білка
Поліневрит (переважно периферичний поліневрит)
Органомегалія (гепатомегалія, спленомегалія та/або лімфаденопатія)
Ендокринопатія (наприклад, гінекомастія, атрофія яєчок)
Зміни шкіри (наприклад, гіперпігментація, надлишок волосся)
Несекретуюча мієлома
Нестача білка М у сироватці та сечі
Наявність білка М у плазматичних клітинах
Симптоматологія
Постійні болі в кістках (особливо в спині або грудях), ниркова недостатність та періодичні бактеріальні інфекції - найпоширеніші проблеми, але багато пацієнтів виявляються в стандартних лабораторних тестах, які показують високий рівень. Загального вмісту білка в крові, протеїнурії або анемії або незрозуміла ниркова недостатність. Патологічні переломи (тобто переломи, які трапляються з мінімальною травмою або без травми) є загальними явищами, а компресії хребта можуть призвести до здавлення спинного мозку та параплегії. Симптоми анемії переважають або можуть бути єдиною мотивацією для оцінки у деяких пацієнтів; у кількох пацієнтів спостерігаються прояви синдрому підвищеної в'язкості. Часто зустрічаються периферична нейропатія, синдром зап’ястного каналу (особливо при супутній амілоїдній хворобі), аномальна кровотеча та симптоми гіперкальціємії (наприклад, полідипсія, дегідратація). Пацієнти також можуть спочатку мати ниркову недостатність. Лімфаденопатія та гепатоспленомегалія зустрічаються рідко.
Діагностичний
Повний аналіз крові з тромбоцитами, мазок периферичної крові, швидкість осідання еритроцитів та хімічна панель (сечовина крові, креатинін, кальцій, сечова кислота, лактатдегідрогеназа [ЛДГ])
Електрофорез білків сироватки та сечі (на 24-годинній сечі) з подальшою імунофіксацією; кількісні імуноглобуліни; вільні легкі ланцюги в сироватці
Rx (оцінка скелета)
Дослідження кісткового мозку, включаючи звичайні цитогенетичні та флуоресцентні in situ гібридизаційні дослідження (FISH)
У пацієнтів віком> 40 років із постійними незрозумілими болями в кістках, особливо вночі або в стані спокою, підозрюється множинна мієлома. Вони супроводжуються іншими характерними симптомами або лабораторними відхиленнями, такими як гіперпротідемія або протеїнурія, гіперкальціємія, ниркова недостатність або анемія. Лабораторні дослідження включають планові дослідження крові, ЛДГ, бета-2-мікроглобулін у сироватці крові, імуноелектрофорез білка в сечі та сироватці крові, аналіз легких ланцюгів у сироватці крові, рентген та дослідження кісткового мозку (огляд див. [1, 2]).
Звичайні аналізи крові включають CBC, ШОЕ та біохімію. Анемія присутня у 80%, як правило, нормохромна, нормоцитарна, з утворенням рулонів, що складаються з еритроцитів у групах від 3 до 12 червоних кров’яних тілець у купи. Кількість лейкоцитів і тромбоцитів, як правило, нормальна. ШОЕ зазвичай становить> 100 мм/год; сироватка сечовини, креатинін, ЛДГ, бета-2 мікроглобулін та сечова кислота можуть бути підвищені. Аніонний зазор іноді низький. Гіперкальціємія присутня при діагностиці у 10% випадків.
Електрофорез білка та імуноелектрофорез проводять на зразку сироватки крові та на концентрованому зразку сечі, отриманому з 24-годинної сечі, для кількісного визначення білка М у сечі. Електрофорез сироватки виявляє білок М у 80-90% випадків. Решта 10-20% зазвичай представляють вільні моноклональні мієломи легкого ланцюга (білок Бенс Джонса) або мієломи IgD. Майже завжди білок М виявляється при електрофорезі білків сечі.
Електрофорез шляхом імунофіксації дає можливість ідентифікувати клас білка М (IgG, IgA або рідше IgD, IgM або IgE) та тип легких ланцюгів, якщо сироватковий імуноелектрофорез хибнонегативний; електрофорез імунофіксації проводиться навіть тоді, коли досліджувана сироватка негативна і є підозра на діагноз множинна мієлома.
Аналіз легкого ланцюга, що не містить сироватки крові, з вивченням співвідношення ланцюгів каппа та лямбда дозволяє підтвердити діагноз, а також може використовуватися для контролю ефективності лікування та надання прогностичних даних.
Мікроглобулін бета-2 у сироватці крові вимірюють, якщо діагноз підтверджений або дуже ймовірний, а сироватковий альбумін використовують для постановки пацієнтів відповідно до Міжнародної системи класифікації (див. Таблицю Міжнародна система постановки на множинну мієлому). Бета-2 мікроглобулін - це невеликий білок, розташований на мембрані всіх клітин. Його концентрація безпосередньо залежить від маси пухлини та тяжкості порушення функції нирок.
Переглянута міжнародна система постановки на множинну мієлому
FISH = флуоресцентна гібридизація in situ; ЛДГ = лактатдегідрогеназа.
Рентген включає огляд скелета (тобто стандартні рентгенограми черепа, довгих кісток, хребта, тазу та ребер). Поразки літичного печива або ознаки дифузного остеопорозу у 80% випадків. Сканування кісток зазвичай не потрібно. МРТ надає відповідну інформацію у разі болю або неврологічних ознак і коли стандартні рентгенівські знімки не допомагають. ПЕТ-КТ може надати прогностичну інформацію та допомогти диференціювати одиночну плазмацитому від множинної мієломи.
Мієлограма та біопсія кісткового мозку виявляють шари або скупчення плазматичних клітин; діагноз мієломи ставиться, коли ідентифіковано> 10% плазматичних клітин. Медулярна інфільтрація, проте, неоднорідна; тому деякі зразки пацієнтів з мієломою можуть мати 10% плазматичних клітин. Кількість медулярних плазматичних клітин рідко буває нормальною. Не існує взаємозв'язку між морфологією плазматичних клітин та класом Ig, який вони синтезують. Медулярні хромосомні дослідження (наприклад, цитогенетичними методами, такими як флуоресценція in situ гібридизація [FISH] та імуногістохімія) дозволяють виявити специфічні хромосомні аномалії в плазматичних клітинах, що впливають на виживання.
Діагностика та диференціація від інших злоякісних пухлин (наприклад, метастатичної карциноми, лімфоми, лейкемії) та моноклональної гаммапатії невизначеного значення, як правило, вимагає кількох критеріїв:
Клональні плазматичні клітини або медулярна плазмацитома
М білок у сироватці та/або сечі
Органна недостатність (гіперкальціємія, ниркова недостатність, анемія або пошкодження кісток)
У пацієнтів без сироваткового білка М діагноз мієломи може бути поставлений, якщо є протеїнурія Бенса Джонса> 200 мг/24 години, або аномальні вільні легкі ланцюги, остеолітичні ураження (без підтвердження метастазів або гранулематозної хвороби) та наявність бляшок або скупчення плазматичних клітин у кістковому мозку.
Посилання на діагностику
1. Раджкумар С.В., Кумар С.: Розсіяна мієлома: діагностика та лікування. Mayo Clinic Proc 91 (1): 101-119, 2016. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007
2. Раджкумар С. В.: Мієлома сьогодні: визначення захворювань та досягнення в лікуванні. Am J Hematol 91 (1): 90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392
Прогноз
Хвороба прогресує у всіх випадках і залишається невиліковною. Медіана виживання нещодавно покращилася> 5 років, що є наслідком терапевтичного прогресу. Несприятливими прогностичними ознаками при постановці діагнозу є низький рівень сироваткового альбуміну, підвищений рівень бета-2-мікроглобуліну, підвищений рівень ЛДГ та специфічні цитогенетичні відхилення в клітинах пухлини. Пацієнти з початковою нирковою недостатністю мають поганий прогноз, якщо функція нирок не покращується при лікуванні (що зазвичай трапляється при сучасних варіантах лікування).
Оскільки множинна мієлома має невблаганно смертельний перебіг, пацієнти, ймовірно, отримають користь від обговорень щодо догляду за кінцем життя, до яких залучаються їхні лікарі та відповідні члени сім'ї та друзі. Обговорювані пункти можуть включати попередні вказівки, використання ентерального годування та знеболення.
Лікування
Хіміотерапія у пацієнтів із симптомами
Талідомід, леналідомід або помалідомід та/або бортезоміб, карфілзоміб або іксазоміб з кортикостероїдами та/або звичайною хіміотерапією
Моноклональні антитіла, включаючи елотузумаб і даратумумаб
Підтримуюча терапія кортикостероїдами, талідомідом та/або леналідомідом та інгібіторами протеасоми, особливо пероральним іксазомібом
Можливо аутологічна трансплантація стовбурових клітин
Можливо, променева терапія певних симптоматичних областей, які не піддаються системному лікуванню
Лікування ускладнень (анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність, інфекції та травми скелета (особливо пов'язані з високим ризиком переломів)
Лікування мієломи покращилось за останнє десятиліття, і довготермінове виживання є розумною терапевтичною метою (1–4). Лікування передбачає викорінення злоякісних клітин у пацієнта із симптомами або у пацієнта з недостатністю органів, пов’язаною з мієломою (анемія, дисфункція нирок, гіперкальціємія або захворювання кісток).
Фактори ризику, що вимагають оперативного лікування мієломи у пацієнтів з початковою дисфункцією органів, включають> 60% плазматичних клітин у кістковому мозку,> 1 ураження на МРТ та рівні вільних легких ланцюгів у сироватці> 100 мг/л. Таким чином, зараз вважається, що ці пацієнти мають активну мієлому і потребують негайного лікування, хоча майже всі рандомізовані клінічні випробування раннього лікування цих пацієнтів ще не показали поліпшення загальної виживаності. Пацієнти без цих факторів ризику та без дисфункції органів-мішеней навряд чи отримають користь від негайного лікування, яке зазвичай утримується до появи симптомів або ускладнень. .
Лікування злоякісних клітин
Раніше початкове лікування множинної мієломи донедавна полягало в звичайній хіміотерапії мелфаланом у поєднанні з пероральним преднізолоном, що проводився циклами 4-6 тижнів протягом 8-12 циклів з щомісячною оцінкою відповіді. Однак чудові ефекти були досягнуті додаванням інгібітора протеасоми бортезомібу (або карфілзомібу) або імуномодулюючих засобів леналідомиду або талідоміду. Інші хіміотерапевтичні препарати, включаючи циклофосфамід, бендамустин, доксорубіцин та його пегільований ліпосомний аналог доксорубіцину, ефективніші у поєднанні з імуномодулюючим препаратом (талідомідом, леналідомідом або бортезомібом). Дослідження показують кращу виживаність, коли початкове лікування включає як бортезоміб, так і леналідомід у поєднанні з кортикостероїдами. Крім того, додавання моноклонального антитіла даратумумаб до бортезомібу та дексаметазону в рамках початкового лікування, як видається, покращує результати.
Відповідь на лікування (див. Таблицю Визначення відповіді на лікування раку) вказує на зменшення білка М у сироватці та сечі, зниження рівня відповідної вільної легкої ланцюга в сироватці, збільшення кількості еритроцитів, поліпшення функція нирок у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормалізація рівня кальцію у пацієнтів із підвищеним рівнем. Біль у кістках і втома також повинні зменшуватися.
Трансплантація аутологічних стовбурових клітин периферичної крові може розглядатися у пацієнтів із задовільною функцією серця, печінки, легенів та нирок, особливо у тих, у кого захворювання стабільне або реагує після декількох циклів початкової терапії. Однак дослідження показують, що новіші варіанти лікування дуже ефективні і можуть зробити трансплантацію рідше необхідною чи непотрібною.
Алогенна трансплантація стовбурових клітин після немієлоаблативної хіміотерапії (наприклад, низькі дози циклофосфаміду та флударабіну) або низька доза променевої терапії може спричинити виживання без мієломи у деяких пацієнтів від 5 до 10 років. Однак трансплантація алогенних стовбурових клітин з мієлоаблативною або немієлоаблативною хіміотерапією залишається експериментальною через високу захворюваність та смертність від хвороби трансплантат проти господаря.
Лікування рецидивної або рефрактерної мієломи
При рецидивах або рефрактерній мієломі можуть застосовуватися інгібітори протеасоми (бортезоміб, іксазоміб або карфілзоміб) з імуномодулюючим агентом (талідомідом, леналідомідом або помалідомідом) у поєднанні з хіміотерапією або кортикостероїдами. Ці ліки асоціюються з ліками, які раніше не отримував пацієнт, навіть якщо тривалі ремісії отримані за тим самим терапевтичним протоколом, який дозволяв початкову ремісію. Пацієнти, які не реагують на певну комбінацію препаратів, можуть реагувати на інший препарат того ж класу (наприклад, інгібітори протеасом, імуномодулюючі засоби, хіміотерапевтичні препарати).
Новіші моноклональні антитіла також можуть бути дуже ефективними при рецидивах або рефрактерній мієломі та включати даратумумаб та елотузумаб. Обидва антитіла є найбільш ефективними в поєднанні з леналідомідом або помалідомідом та дексаметазоном. Даратумумаб також має кращі результати в поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном.
Підтримуюче лікування
Підтримуюче лікування було випробувано нехіміотерапевтичними препаратами, включаючи альфа-інтерферон, який подовжує ремісію, але не покращує виживання та пов'язаний із значними побічними ефектами. Після отримання відповіді за протоколом кортикостероїдної терапії кортикостероїди, що приймаються окремо, будуть ефективними в підтримуючому лікуванні. Талідомід також може бути ефективним у підтримуючій терапії, і дослідження показують, що леналідомід окремо або в комбінації з кортикостероїдами також є ефективною підтримуючою терапією. Однак існує певне занепокоєння щодо вторинної злоякісної пухлини у пацієнтів, які отримують тривале лікування леналідомідом, особливо після аутологічної трансплантації стовбурових клітин, і ризик розвитку вторинного раку необхідно оцінювати щодо виживання. Крім того, іксазоміб, пероральний інгібітор протеасоми, ефективний як монотерапія. Поки що не встановлено, чи комбінація іксазомібу та леналідоміду є більш ефективною у цій ситуації.
Лікування ускладнень
На додаток до безпосереднього лікування злоякісних клітин, лікування також має бути спрямоване на ускладнення, які включають