Місце метформіну в лікуванні діабету 2 типу у 2008 р. - Swiss Medical Review
резюме
Лікування діабету 2 типу включає корекцію способу життя та медикаментозну терапію, вибір яких значно зріс за останнє десятиліття. Метформін є найкращим варіантом лікування через свою ефективність, нейтральний вплив на вагу, профіль побічних ефектів та вартість. Крім того, метформін можна приймати з будь-якими іншими ліками від діабету. Сульфонілсечовини залишаються першим вибором комбінації з метформіном, хоча їх ефективність в довгостроковій перспективі знижується порівняно з глітазонами. Показано, що аналоги GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1) та інгібітори DPP-4 (дипептидилпептидаза-4) є ефективними, але все ще потребують довгострокової оцінки їх профілю безпеки. Інсулін - останній ресурс у разі відмови.
Вступ
З кінця ХХ століття поширеність діабету постійно зростала як у багатих, так і в країнах, що розвиваються, що є прямим наслідком глобалізації. Методи лікування діабету 2 типу, що поєднують здоровий спосіб життя та різні класи ліків, регулярно переглядаються для покращення профілактики мікро- та макросудинних ускладнень. Дійсно, регулярне виведення на ринок нових гіпоглікемічних речовин ставить під сумнів роль старих пероральних антидіабетиків, таких як метформін та сульфонілсечовини. Ця стаття спрямована на огляд корисності та важливості метформіну у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із надмірною вагою, а також можливих асоціацій із новими методами лікування гіпоглікемії.
Пероральні протидіабетичні засоби
Сенсибілізатори інсуліну
Метформін
Метформін є найстарішим із пероральних протидіабетиків (ADO). Його вплив на рівень цукру в крові обумовлений зменшенням виробництва глюкози в печінці та збільшенням транспорту глюкози до м’язових клітин. Це також покращує ліпідний профіль та стеатоз печінки.
Метформін діє через головний клітинний регулятор ліпідного та вуглеводного обміну - АМФ протеїнкіназу (АМФК) (рис. 1). Шляхом фосфорилювання та активації АМФК метформін призводить до збільшення метаболізму ліпідів у печінці та глюкози. Це призводить до зменшення продукції ЛПНЩ (ліпопротеїдів дуже низької щільності) за рахунок зменшення печінкового синтезу ліпідів, а також зменшення стеатозу печінки за рахунок посиленого окислення жирних кислот, що покращує чутливість до інсуліну. Крім того, метформін покращує транспорт глюкози до м’язових клітин і зменшує вироблення глюкози в печінці. 1 Ці метаболічні ефекти пояснюють його показники у пацієнтів із діабетом із надмірною вагою або ожирінням 2 типу, які, ймовірно, мають резистентність до інсуліну.
Глітазони
Глітазони активують ядерний рецептор, PPARγ міститься в основному в адипоцитах, а також у м’язових клітинах та печінці. Активація PPARγ глітазонами збільшує експресію певних генів, що сенсибілізують інсулін, що сприяють транспорту глюкози, ліпогенезу та зниженню рівня жирних кислот в крові. Глітазони покращують запальний стан за рахунок зниження TNF-α та резистину, медіаторів, що беруть участь в резистентності до інсуліну. Період лікування від чотирьох до шести тижнів необхідний для дотримання максимальної ефективності. Однак близько 20% пацієнтів не реагують на глітазони. Їх протипоказаннями є серцева недостатність III-IV стадій NYHA, печінкова або ниркова недостатність, набряки, остеопороз або макулопатія. 2-10
Стимулятори виробництва інсуліну або секретагоги
Сульфонілсечовини
Сульфонілсечовини зв'язуються з каналом клітинної мембрани β-клітин, АТФ-залежним калієвим каналом, викликаючи закриття та деполяризацію клітин з подальшим відкриттям кальцієвих каналів та вивільненням інсуліну. Їх побічними ефектами є гіпоглікемія та збільшення ваги приблизно на два кілограми через 3-4 роки використання. Гіпоглікемія виникає особливо у літніх людей або коли пацієнт пропускає їжу, особливо якщо сульфонілсечовина має тривалий час дії та активні метаболіти. Вони частіші у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 11 Введення здійснюється шляхом підшкірної ін’єкції двічі на день.
Гліптини
Гліптини (ситагліптин та вілдагліптин) є пероральними інгібіторами ферменту DPP-4, відповідальними за деградацію GLP-1 та глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (GIP). Вони стимулюють секрецію інсуліну та інгібують секрецію глюкагону за рахунок підвищення рівня GLP-1 та GIP у плазмі крові. Їх побічними ефектами є незначне збільшення ризику зараження (назофарингіт та інфекція сечовивідних шляхів) та головний біль. Їх тривале застосування потенційно пов’язане з побічними ефектами, зокрема, пов’язаними з імунітетом, оскільки фермент DPP-4 також експресується в імунній системі. 11
Інсулін
Інсулін - найсильніший засіб, що знижує рівень цукру в крові. Він інгібує печінковий глюконеогенез та сприяє глікогенезу та транспорту глюкози в печінці, м’язах та жировій тканині. Його побічними ефектами є гіпоглікемія та збільшення ваги.
Переваги та недоліки метформіну
Коли максимальна доза метформіну (2-3 г/добу) та адаптація способу життя стають недостатніми або важкими для реалізації (HbA1c> 7%), слід розпочати повторне лікування. В якості другого вибору ми пропонуємо сульфонілсечовину, яка, як правило, не є протипоказанням, якщо метформін вже призначений. Як правило, сульфонілсечовини добре переносяться, діють швидко. Їх поєднання з метформіном є найефективнішим у короткостроковій перспективі, але вплив на глікемічний контроль з часом зменшується. Ця перевага щодо сульфонілсечовини заснована на менш несприятливому профілі побічних ефектів, ніж у глітазонів, хоча останні можуть зменшити втрату функції клітин β 16, і їх вплив на глікемічний контроль триває довше, ніж у сульфонілсечовини. 16,17 ADA та EASD рекомендують застосовувати глітазони з обережністю пацієнтам із серцевою недостатністю або ризиком серцевої недостатності 15, а розиглітазону слід уникати пацієнтам із ішемічною хворобою серця. 2,3 Глініди є альтернативою сульфонілсечовинам при нирковій недостатності, особливо репаглінід, метаболіти якого на 80% виводиться жовчю.
Якщо HbA1c залишається вище 7% після корекції способу життя на додаток до метформіну та сульфонілсечовини, можна розглянути чотири комбінації препаратів:
• інсулін, один із двох найбільш часто використовуваних варіантів, є найефективнішим (з гнучкістю адаптації за допомогою декількох можливих підходів) для збалансування діабету за рахунок неминучого збільшення ваги та більшого ризику гіпоглікемії.
• Глітазони, другий найпоширеніший варіант, слід розглядати відповідно до переваг та протипоказань, про які йшлося вище. Зверніть увагу, що слід уникати комбінації глітазону з інсуліном через помітний приріст ваги та більшу поширеність набряків. 18.19
• Ліки, що діють на систему інкретину (аналоги GLP-1 та гліптини), які можуть сприяти регенерації β-клітин на островах Лангерганса, можуть бути додані до комбінації метформін + сульфонілсечовина або як остання лінія після сульфонілсечовини та глітазон. Вони можуть відкласти вживання інсуліну, коли пацієнт виступає проти нього, або є альтернативою звичайним методам лікування, коли вони погано переносяться. Зауважте, що гліптини також можна поєднувати з інсуліном, на відміну від ексенатиду, який ще не вивчений за цим показанням. Гліптини знижують HbA1c приблизно на 0,7% і є нейтральними за вагою порівняно з сульфонілсечовинами та глітазонами. Що стосується ексенатиду, він знижує HbA1c приблизно на 1%, одночасно сприяючи зниженню ваги. 11
• Аркабоза - препарат, який мало застосовується через його нижчу ефективність на HbA1c за рахунок частих побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, які можуть посилюватися в поєднанні з метформіном.
Висновок
На сьогоднішній день дослідження показують, що метформін має хороший профіль безпеки, є таким же ефективним, як і інші АДО, у зниженні рівня HbA1c і може зменшити ризик серцево-судинної захворюваності та смертності. Тому і за відсутності протипоказань метформін залишається важливим АДО при лікуванні діабету 2 типу, поряд із адаптацією звичок до життя. Можливі комбінації протидіабетичних препаратів з метформіном повинні враховувати побічні ефекти та клінічний контекст, а також наслідки для ваги, що відіграє важливу роль у глікемічному контролі та серцево-судинному ризику. Нові методи лікування, засновані на системі інкретину, є привабливими за своєю ефективністю, подібними до інших ОПР щодо контролю глікемії, але вони є більш дорогими, і необхідна ретельна оцінка їх довгострокового профілю ефективності та безпеки. Коли цих методів лікування вже недостатньо або коли вони погано переносяться, використання інсуліну є надзвичайно важливим.
Практичні наслідки
> Метформін залишається першою лінією лікування діабету 2 типу завдяки своїй ефективності, нейтральному впливу на вагу та профілю безпеки
> Метформін покращує чутливість до інсуліну головним чином за допомогою двох механізмів:
він знижує рівень цукру в крові, зменшуючи вироблення печінкової глюкози та покращуючи транспорт глюкози до м’язових клітин
він збільшує окислення вільних жирних кислот і покращує стеатоз печінки
> Комбінація вибору з метформіном залишається сульфонілсечовиною, хоча вплив цієї комбінації на рівень цукру в крові з часом зменшується
> Альтернативою додаванню сульфонілсечовини до метформіну є глітазон з більш тривалою терапевтичною ефективністю, але недоліком більшого збільшення ваги
> Якщо комбінації метформін-сульфонілсечовини вже недостатньо, слід враховувати додавання глітазону, інгібітора ферменту DDP-4, аналога GLP-1 або інсуліну залежно від профілю пацієнта
Бібліографія
Анотація
Лікування діабету 2 типу включає адаптацію способу життя та медикаментозне лікування з недавньою наявністю багатьох нових речовин. На даний момент метформін є найкращим першим варіантом завдяки своїй ефективності, нейтральному впливу на вагу, профілю безпеки та вартості. Крім того, метформін може асоціюватися з будь-яким іншим протидіабетичним засобом. Сульфонілсечовини залишаються найкращим вибором для комбінації з метформіном, хоча їх ефективність у контролі глюкози зменшується з часом швидше порівняно з глітазонами. Аналоги GLP-1 (глюкагоноподібний пептид 1) та інгібітори DPP-4 (ди-пептидил-пептидаза-4) є ефективними, але потребують довгострокової оцінки їх профілю безпеки. Інсулін можна застосовувати, коли різні варіанти прийому всередину не дають результатів.