М’язова дистрофія Дюшенна Внутрішня частина - від науки до здоров’я
Підзаголовок
Коли генетичний дефект призводить до руйнування всіх м'язів
М’язова дистрофія Дюшенна, або м’язова дистрофія Дюшенна, - це генетичне захворювання, яке спричинює прогресуючу дегенерацію всіх м’язів тіла. Це пов’язано з аномалією гена DMD, який відповідає за вироблення білка, який бере участь у підтримці м’язового волокна. Дуже активно проводяться дослідження щодо цього захворювання. Вивчається багато шляхів, спрямованих на розвиток лікувального лікування.
Час читання
15 хвилин
Останнє оновлення
12.01.12
Файл створений у співпраці з доктором Джилліан Батлер-Браун, Інститут Міології, підрозділ 974 Inserm/CNRS/UPMC, AIM, Париж
Розуміння м’язової дистрофії Дюшенна
У пацієнтів з м’язовою дистрофією Дюшенна, за відсутності дистрофіну, волокна, що складають скелетні м’язи, гладкі м’язи та серцевий м’яз, пошкоджуються при кожному скороченні і врешті-решт самі руйнуються. М’язові стовбурові клітини намагаються регенерувати пошкоджену м’язову тканину, але цей процес швидко перевантажується, і дегенерація з часом перемагає.
Ген DMD, відповідальний за захворювання, знаходиться в Х-хромосомі, 99,9% пацієнтів - хлопчики. Жінки можуть нести мутацію цього гена. Але оскільки вони мають дві Х-хромосоми, а отже і дві копії гена DMD, у них надзвичайно рідко розвивається хвороба (див. Рамку нижче).
М'язова дистрофія Дюшенна є рідкісне захворювання. Щороку це вражає від 150 до 200 новонароджених хлопчиків у Франції. У Франції хворобою страждають близько 2500 людей.
Генетичне консультування, корисне для сімей
У жінок з мутованим геном DMD ризик народити хлопчика із захворюванням становить 50%. Якщо це дівчина, ризик її генетичного дефекту також становить 50%. Але ви повинні це знати у третині випадків мутація, відповідальна за хворобу, виникає спонтанно у дитини, не передавши йому його матері.
Для людей, які захворіли або члени їх родини постраждали від цієї хвороби, можна використовувати генетичне консультування під час консультації фахівця в університетській лікарні або в певних лікарнях. Ці консультації дають змогу дізнатися про ризик передачі хвороби або її розвитку.
Батьки, які потенційно передають інформацію, можуть звернутися до них пренатальна діагностика з’ясувати, чи є ненароджена дитина носієм хвороби. Генетичне дослідження проводиться на початку другого триместру вагітності з використанням ДНК, витягнутої з тканини, що оточує плід, або з навколоплідних вод.
Також можна використовувати преімплантаційна діагностика в рамках запліднення in vitro. У цьому випадку генетичний тест проводиться на ембріоні до його імплантації в матку. Техніка складна і в даний час може виконуватися лише у чотирьох затверджених центрах Парижа (Неккер та Антуан-Беклер), Страсбурзі (CHU Schiltigheim) та Монпельє (Hôpital de Villeneuve).
Багато подій
Хвороба рідко проявляється до 3 років. Хлопчик починає падати і важко піднімається. A м’язова слабкість поступово набирає нижні кінцівки (таз і верхню частину стегна), викликаючи труднощі під час бігу та підйому по сходах, а також часті падіння. Потім воно впливає на м’язи спини та верхніх кінцівок (лопатки та плеча), важко захоплюючи високі предмети та піднімаючи руки. Оскільки м’язи спини розташовані уздовж хребта, їх ослаблення призводить до сколіозу.
дихальні м’язи також уражені хворобою, як правило, у підлітковому віці. Порушення їх функції посилюється появою деформації хребта, яка заважає диханню. Це спричиняє труднощі при відхаркуванні, закладеність, відчуття задишки та часте виникнення інфекцій (бронхіт, пневмонія). Крім того, пошкодження м’язів живота робить кашель менш ефективним при очищенні дихальних шляхів.
Хвороба також супроводжується пошкодженням серцевий м’яз яка контрактує менш ефективно. Цей напад відбувається в різному віці і часто безшумно. Це може проявлятися як аномальна задишка та серцебиття. Але найчастіше його виявляють під час обстежень (проводяться принаймні раз на рік). Це одне з основних ускладнень захворювання, що призводить до серцевої недостатності.
Нарешті, хвороба призводить до м’язи травного тракту пов'язані з кишковими транзитними розладами, які посилюються знерухомленням та відсутністю стояння. Гладка мускулатура кишечника бореться з просуванням їжі вперед зі схильністю до запорів. Ці порушення можуть варіюватися від простого здуття живота до болю в животі або навіть серйозних ускладнень, таких як кишкова непрохідність. Збалансоване харчування, багате клітковиною, необхідне з раннього віку.
М’язова дистрофія Дюшенна також може вразити жінок
Наявність генетичного дефекту в гені DMD може викликати симптоми у жінок. Це м’язові судоми або біль, м’язова втома або навіть справжній м’язовий дефіцит для деяких з них. Так само на серцевий м’яз може впливати більш-менш очевидно і прогресивно. Таким чином, навіть за відсутності симптомів, цим жінкам рекомендується проводити медичний контроль, особливо серцевий, кожні п’ять років. Повідомлено про кілька виняткових випадків молодих дівчат з мутаціями гена DMD в обох Х-хромосомах. Потім вони розвинули хворобу. Це надзвичайно рідкісне явище вражає лише близько десяти пацієнтів у всьому світі.
Різні наслідки, починаючи від крихкості кісток і закінчуючи порушеннями сечовипускання
A ламкість кісток встановлюється поступово. Відсутність механічного навантаження на кістки, пов’язане з іммобілізацією, сприяє їх демінералізації (остеопороз). Тоді ризик полягає у виникненні переломів кінцівок або хребта.
З проблеми харчування часто трапляються. Вони проявляються або збільшенням ваги (або навіть ожирінням під час втрати ходьби), коли споживання їжі стає більшим, ніж вимагається, або, навпаки, втратою ваги, пов'язаною з втратою апетиту, депресією та утрудненим ковтанням (порушення ковтання, пов'язані з ослаблення певних м'язів горла).
A нетримання сечі, що відповідає випадковій неконтрольованій втраті сечі, може з’являтися в різному віці, як правило, у підлітковому віці. Це відбувається внаслідок ослаблення структур, що контролюють сечовипускання. Це явище посилюється через відсутність доступних туалетів для людей з обмеженими фізичними можливостями або через залежність третьої сторони туди потрапити. Крім того, нерухомість та недостатнє споживання рідини сприяють утворенню в сечовому міхурі або нирках дрібних каменів (сечокам’яна хвороба), які в довгостроковій перспективі дуже болючі.
З порушення мікроциркуляції може відбуватися пізно. Найчастіше це відчуття холоду і поколювання в кінцівках кінцівок, особливо в ступнях, пов’язані з поганою віддачею крові.
З труднощі у навчанні може бути пов’язано з тривожними або депресивними розладами, а також з відсутністю дистрофіну в мозку та мозочку. Тривога дитини з приводу хвороби також може призвести до емоційні проблеми проявляється перепадами настрою, дратівливістю, навіть агресивністю або зниженням успішності в школі. У деяких дітей є серйозні порушення спілкування.
Підтримка сприяє автономії та якості життя
В даний час лікування хвороби не існує. Догляд за пацієнтами заснований на оптимізації їх м’язової ємності, а також на профілактиці та лікуванні ускладнень, включаючи серцеві та респіраторні ускладнення.
кортикостероїди використовуються в сучасній практиці більшістю практикуючих, щоб спробувати уповільнити прогресування захворювання. Дослідження показали, що ці препарати подовжують період ходьби в середньому на два роки. Однак багато дітей не реагують на це лікування, яке, крім того, спричиняє значні побічні ефекти, такі як ослаблення кісток, і яке змушує молодих пацієнтів до серйозної дієти з низьким вмістом солі та цукру.
Серцева функція може бути трохи захищена комбінацією кардіопротективних препаратів. Це інгібітори АПФ (інгібітори АПФ) та бета-адреноблокатори, показані при серцевій недостатності.
A фізіотерапія регулярне (від трьох до п’яти сеансів на тиждень) допомагає оптимізувати роботу м’язів та запобігти ризику переломів. Рекомендується людям з м’язовою дистрофією Дюшенна не «напружуватися» під час фізичних навантажень і зупинятися перед порогом втоми або болю. Плавання особливо підходить. Введення в стояче положення щонайменше на годину на день, при необхідності за допомогою крісла або стоячого пристрою, сприяє мінералізації скелета. З часом використання електричного інвалідного візка забезпечує хорошу рухливість під час подорожей.
респіраторна фізіотерапія необхідно рано. У разі дихальної недостатності, a допоміжна вентиляція буде необхідним, особливо в підлітковому віці. Інші відповідні методики (пасивне вдихання, допоміжний кашель, допомога в розмиванні) допомагають вивести мікроби. вакцинація грип та пневмокок також знижують ризик зараження.
У підлітковому віці - період сильного зростання, який прискорює деформації хребта, хірургічну фіксацію (артродез хребців) тримає спину прямою і розвантажує дихальні м’язи.
Проблеми дослідження
Оздоровче лікування очікується через п’ять-десять років
Дуже активно проводяться дослідження щодо цього захворювання. Цілі полягають у тому, щоб краще зрозуміти роль дистрофіну у появі симптомів та розробити нові терапевтичні шляхи.
Серед них, стрибок екзону є одним з найбільш перспективних. Ця техніка «генної хірургії» передбачає змушення клітини виробляти версія дистрофіну коротша за звичайний, але функціональний білок, "пропускаючи" частину гена, яка несе мутацію, що викликає захворювання. Для цього дослідники розробляють невеликі молекули, які приховають мутовану область гена MDM від очей клітинного механізму, відповідального за вироблення білків. Деякі з цих препаратів перебувають у стадії розробки. Кожен з них обслуговує невелику кількість пацієнтів, залежно від точного характеру мутацій, що викликають їх захворювання. Один з них, дрісаперсен (Prosensa та GSK), перебуває у фазі III розвитку. Його використання може принести користь приблизно 13% пацієнтів з м’язовою дистрофією Дюшенна. Поєднуючи декілька з цих препаратів, техніка пропускання екзону могла лікувати щонайменше 40% пацієнтів.
Введення цих невеликих терапевтичних молекул відбувається підшкірно. Французьке випробування, яке зараз готується в Інституті біотерапії, перевірить ефективність введення терапевтичних молекул, інкапсульованих у вірусі, що виступає в ролі вектора (AVV-U7). Перевага полягає в тому, що цей вектор може націлювати не тільки скелетні м’язи, але і серце. Результати на мишах та собаках є багатообіцяючими, і очікується, що випробування на людях розпочнуться у 2014-2015 роках. Враховуючи досягнення, перші процедури пропуску екзону можуть бути доступні протягом 5 - 10 років.
У тому ж дусі, що і при пропуску екзону, дослідники розробляють використання молекули, яка називається Аталурен що дозволяє клітинному механізму замінити мутацію, яка передчасно перериває синтез дистрофіну (кодон STOP). Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) дозволило умовний маркетинг цієї молекули в серпні 2014 року з огляду на результати поточних клінічних випробувань: вони справді вказують на уповільнення прогресування захворювання, а також на покращення ходьби для деяких пацієнтів.
Хоча ці відведення є дуже перспективними, вони залежать від типу мутації, що спричиняє лікування хвороби пацієнта. Менш конкретний підхід полягає в безпосередньому адмініструванні кодуючий ген для активного міні-дистрофіну в їх клітинах, через вірусний вектор (генна терапія). Ця методика дала б змогу лікувати всіх пацієнтів, незалежно від мутації, яка присутня в їх гені DMD. Перші випробування на мишах показують, що ця стратегія допомагає відновити експресію білка в багатьох скелетних м'язах і в серцевих м'язах. Випробування, проведене у 2009 р. На шести пацієнтах, призвело до синтезу міні-дистрофінів у двох пацієнтів. Але він також підняв головну проблему, пов'язану з імунною відповіддю: у чотирьох пацієнтів з'явилися антитіла проти переносника вірусу. Цю імунологічну проблему потрібно вирішити, перш ніж йти далі в цьому напрямку. В даний час проводяться дослідження на дистрофічних собаках.
В очікуванні цих лікувальних процедур дослідники намагаються це зробитизапобігати загибелі м’язових волокон або усувати фіброз . Останнє настає, коли м’язові стовбурові клітини виснажуються і м’яз більше не може регенерувати, а також у відповідь на запальне середовище. Антифібротики, такі як галофугінон, знаходяться в стадії розробки.
Намагаються також дослідникизбільшити м’язову силу з інгібіторами міостатину. Міостатин - це білок, який природним чином обмежує ріст м’язових волокон. Початкові випробування показують, що ці інгібітори ефективні за умови попереднього відновлення м’язових волокон. Отже, ця техніка може втручатися на другому етапі, після генної терапії або стрибка екзона.
Більше того, a реєстр пацієнтів для виявлення хворих людей знаходиться на стадії розробки. У цьому проекті беруть участь усі французькі лабораторії молекулярної діагностики та довідкові центри нервово-м’язових захворювань. Це дозволить нам краще зрозуміти мутації гена DMD, встановити кореляцію генотип/фенотип або запропонувати клінічні випробування пацієнтам на основі їх генетичного профілю. Це база даних UMD-DMD.