Молекулярно-генетичні аспекти регулювання маси тіла

Молекулярно-генетичні аспекти регулювання ваги

Гебебранд, Йоганнес; Хінні, Анке; Нолл, Надя; Волькмар, Анна-Лена; Шераг, Андре

аспекти

  • предметів
  • Автори
  • Цифри та таблиці
  • література
  • Листи та коментарі
  • статистика

Передумови: Незважаючи на високу спадковість індексу маси тіла (ІМТ) від 40 до 70%, емпірично визначену в близнюкових та сімейних дослідженнях, поки що вдалося лише обмеженою мірою виявити генетичні фактори, що збільшують ризик ожиріння.

Метод: Статус молекулярно-генетичних досліджень ожиріння повідомляється в рамках вибіркового пошуку літератури.

Результати: Ряд моногенних рецесивних форм ожиріння було виявлено шляхом виявлення мутацій; однак такі трапляються рідко. Різні домінантні мутації в гені рецептора меланокортину-4 виявляються приблизно у 1–4% всіх людей, які мають надмірну вагу. У недалекому минулому фокус молекулярно-генетичних досліджень був на виявленні частих варіантів ДНК, що впливають на масу тіла. ДНК сотень тисяч людей по всьому світу була досліджена в рамках досліджень асоціацій, що стосуються всіх геномів. На сьогоднішній день ідентифіковано більше 30 варіантів ризику - переважно біржі з єдиною базою (SNP), які не впізнають безпосереднє функціональне значення. Ці варіанти призводять до середнього збільшення маси тіла на 500 г (від 180 до 1400 г). На додаток до SNP, варіації кількості копій конкретних послідовностей ДНК також пов'язані з ожирінням (або недостатньою вагою). Загалом, ідентифіковані спадкові фактори разом пояснюють приблизно 5% дисперсії ІМТ, прогнози вказують на 10-15%.

Висновки: Генетична мінливість, визначена до цього часу на рівні ДНК, пояснює лише незначну частку міжособистісної дисперсії ІМТ. Різні генетичні або експериментальні фактори можуть бути відповідальними за те, що постульована висока спадковість ще не доведена.

Численні дослідження щодо близнюків, сім'ї та усиновлення надають інформацію про відносну частку спадкових факторів та факторів навколишнього середовища в індексі маси тіла (ІМТ) (4). Згідно з дослідженнями близнюків та сімей, від 40 до 70% міжособистісних відмінностей ІМТ можна пояснити генетичними факторами. Ця частина називається спадковістю або спадковістю. Хоча збільшення поширеності ожиріння можна пояснити зміненими умовами навколишнього середовища, генетичні фактори значною мірою визначають ступінь впливу окремих факторів навколишнього середовища, які схильні до розвитку ожиріння. Цікаво, що сьогодні, як і 30 років тому, генетичні фактори сприяють різниці ІМТ у загальній популяції в подібній мірі. Тут важливо, щоб спадкова оцінка включала також реакції з боку навколишнього середовища: Наприклад, генетично обумовлений надмірний голод дитини (прямий генетичний ефект), незалежно від культури, спочатку призводить до того, що цю дитину часто годує грудьми мати; цей непрямий ефект являє собою реакцію середовища на біологічно зумовлену поведінку (4).

Висока кореляція ІМТ ідентичних пар близнюків (внутрішньо-парні кореляції близько 0,7) стосується також пар пар, що були розділені після народження. У цих дітей-близнюків загальні фактори навколишнього середовища пояснюють певну частку дисперсії ІМТ; у дорослих це виключно неподільний екологічний досвід. Згідно з емпіричними дослідженнями, поява ожиріння у двох дорослих братів і сестер в першу чергу можна пояснити спадковими факторами; спільне зростання в родині походження не пояснює подібності. Можливо, вплив загальних факторів навколишнього середовища неможливо довести, оскільки навколишнє середовище, що сприяє ожирінню, є повсюдним у промислово розвинутих країнах (4).

На основі емпіричних висновків, які вказують на те, що ІМТ є явно спадковим, поточний стан молекулярно-генетичних досліджень регулювання ваги та розвитку надмірної ваги та ожиріння буде розглянуто та обговорено нижче.

Синдромна та моногенна форми ожиріння

Синдромальні форми ожиріння, такі як синдром Прадера-Віллі, часто асоціюються з інтелектуальною недостатністю та дисморфізмом, і тому їх слід відрізняти від несиндромальної форми ожиріння; зацікавлений читач знайде огляд відповідних молекулярних знахідок у Blüher et al. (5).

Відкриття того, що аутосомно-рецесивний спадковий дефіцит лептину також призводить до крайнього ожиріння у людей (6), дало величезний поштовх дослідженням молекулярного ожиріння. Було показано, що мутацій одного гена достатньо, щоб викликати гіперфагію та екстремальне ожиріння, яке трапляється в грудному віці, у людей із нормальним інтелектом. Крім того, з доказом успішного лікування хворих на рекомбінантний лептин була досягнута модель персоналізованої терапії (7). Діагноз дефіциту лептину у 14-річної дівчинки (8) - єдиний відомий випадок центральноєвропейського походження - з ІМТ 31,5 кг/мІ показує, що екстремальне ожиріння не обов’язково має відбуватися. До восьми років у дівчинки була маса тіла, що відповідала “лише” 97-му процентилю віку. Метаболізм при дефіциті лептину багато в чому порівнянний з метаболізмом людей, що голодують; Оскільки важливий гормон ситості лептин відсутній, різні процеси обміну речовин регулюються центрально через гіпоталамус, як у стані голоду.

Були виявлені інші рідкісні моногенні форми ожиріння; всі вони належать до схеми управління гіпоталамусом лептин-меланокортинергічний.

Рецептор меланокортину-4 (MC4R) є важливим рецептором у ланцюзі управління лептином-меланокортинергіком (рис. 1). Оскільки ожиріння є основним симптомом нокаутованої миші Mc4r, ген рецептора меланокортину 4 вперше був досліджений на мутації в 1998 р., А спільне успадкування мутацій та ожиріння було описано у двох сім'ях (9, 10). Якщо лептин зв'язується з відповідним рецептором лептину в гіпоталамусі, синтез проопіомеланокортину (POMC) збільшується; α-меланоцитостимулюючий гормон, продукт розщеплення POMC, зв’язується з MC4R і індукує ситість та підвищене споживання енергії завдяки підвищеному симпатичному тонусу. Якщо функція рецептора знижується за рахунок мутацій, сигнал α-MSH не може бути перетворений відповідним чином.

В даний час у людини відомо понад 160 функціонально значущих мутацій MC4R (11). У 1–4% усіх людей, що страждають ожирінням, є такі мутації (12). Дорослі носії мутації важать в середньому на 15 і до 30 кг більше, ніж члени родини без мутації (13). Ці основні генні ефекти не мають такого сильного фенотипового впливу на масу тіла, як при моногенно-рецесивних формах ожиріння. Крім того, не кожен носій функціонально відповідної мутації MC4R розвиває ожиріння (12).

Крім того, носії мутації MC4R характеризуються прискореним зростанням довжини порівняно з іншими дітьми з ожирінням, частішою гіперінсулінемією (14) та артеріальним тиском (e2), який є нижчим за середній показник для ІМТ. Оскільки швидкість провідності нервової системи, здається, зменшується у носіїв (15), знижений симпатичний тонус може сприяти розвитку ожиріння. Цікаво, що два молодих носія мутацій з надзвичайним ожирінням втратили значну вагу при лікуванні непрямими симпатоміметиками (16, e3). На основі досліджень in vitro специфічна терапія агоністами MC4R представляється можливою для підгрупи носіїв мутації (17).

Паралельно з молекулярно-генетичними дослідженнями інших складних фенотипів, в останні роки дослідження молекулярно-генетичного ожиріння було зосереджено на виявленні схильних варіантів генів, які є поширеними в популяції. Він базується на гіпотезі, згідно з якою часті алелі від кількох до численних генів (загальне захворювання - гіпотеза загального варіанту), кожен з незначним впливом на ІМТ, визначають вагу людини як підсумовуючий ефект окремо доступних варіантів (рис. 2). Тисячі людей повинні бути генотиповані, щоб виявити та підтвердити такі варіанти; зазвичай ефекти можна чітко перевірити лише в контексті мета-аналізу. Раніше експертизи генів-кандидатів здебільшого базувались на відносно невеликій кількості випадків; їх результати могли бути підтверджені лише в окремих випадках.

Цікаво, що варіант MC4R (V103I) є першим варіантом, визначеним і підтвердженим у великих колективах: сила ефекту являє собою верхній кінець усіх полігенних варіантів, виявлених з тих пір (18, 19, e4). Гетерозиготні носії важать в середньому на 1,5 кг менше, ніж Носій без алелю рецептора I103. Цей обмін єдиною парою основ (SNP) в MC4R відбувається в Німеччині з частотою близько 3%. Варіант рецептора I103 викликає підвищену функцію MC4R (e5), так що, імовірно, відповідні носії поглинають трохи менше їжі і мають мінімально більше енергоспоживання, ніж носії без варіанту рецептора I103.

Частота алелей алелів, схильних до ожиріння, становить від 4 до 87%; середній приріст ІМТ на алель коливається від 0,06 до 0,39 кг/мІ, що відповідає 194-1644 г для людини висотою 1,80 м (рис. 3). В середньому кожен із 32 алелів ризику збільшує ІМТ на 0,17 кг/м2. Алелі 32 сегментів хромосом разом пояснюють лише 1,5% від загальної дисперсії ІМТ. Порівняння наборів даних GWAS для дітей та підлітків із дорослими свідчать про значне перекриття алелів ризику надмірної ваги та ожиріння (21–23), тому в даний час не існує молекулярно-генетичного пояснення різниці між ожирінням раннього та пізнього проявів. Крім того, ідентифіковані алелі ризику майже не відрізняються серед людей європейського та східноазіатського походження (e6, e7) (Малюнок 3) .

Про функцію ідентифікованих сегментів хромосом відомо мало. Хоча деякі SNP розташовуються безпосередньо в генах і, отже, припускають їхню участь у регулюванні ваги, інші - між окремими генами, так що відповідний ген не можна легко зробити (21). Слід коротко виділити два зрізи хромосом:

CNV - це дублювання, видалення, вставки та інші зміни, які охоплюють послідовності ДНК від 1 кб до декількох мегабаз (e8). Часто трапляється CNV, який впливає на делецію 45 кб некодуючої послідовності ДНК, корелює з варіантами гена SNP на 5 ґ-кінці гена NEGR1 (ген "регулятор росту нейронів 1"). Щодо SNP, один із найсильніших сигналів спостерігався при мета-аналізі ІМТ GIANT GWAS (21). Делеція, імовірно, містить відповідні експресії послідовності NEGR1 (31). Досі незрозуміло, якою мірою інші поширені ХНВ впливають на масу тіла (32). Приблизно у кожного з 250 людей, які страждають ожирінням, делеція 16p11.2 успадкована від батьків. Делеції De novo у цьому регіоні часто асоціюються з інтелектуальною недостатністю та/або вродженими аномаліями, які можуть бути пов'язані з ожирінням (33). Видалена область включає близько 30 генів, включаючи SH2B1, в яких мета-аналіз GWAS також вже ідентифікував алелі ризику ожиріння (рис. 3). Дублювання в цьому регіоні, однак, часто призводить до недостатньої ваги (34).

"Відсутня" або "прихована" спадковість дисперсії ІМТ

Генетична мінливість, визначена до цього часу в ході молекулярно-генетичних досліджень, разом пояснює приблизно 5% міжособистісної дисперсії ІМТ. Згідно з прогнозами (21), включаючи набори даних GWAS від 730 000 осіб, можна було ідентифікувати близько 250 додаткових сегментів хромосом із розмірами ефекту, подібними до 32 вже визначених сегментів; це може пояснити до 10–15% генетично детермінованої дисперсії ІМТ. Результати мета-аналізу, який був попередньо опублікований лише для 330 000 осіб (Loos RJF, Vedantam S, Day F, et al.: Мета-аналіз генетичних асоціацій приблизно до 339 224 осіб ідентифікував 61 новий локус ІМТ, підтверджуючи внесок нейронів в організм регулювання ваги та наслідки кількох нових шляхів. 30-та щорічна наукова зустріч Товариства ожиріння, Сан-Антоніо, США, 20–24 вересня 2012 р.), схоже, підтверджує цю екстраполяцію. Якщо використовуються всі SNPs GWAS, тобто не тільки SNP, які мали дуже мале значення P, до 17% дисперсії ІМТ вже можна емпірично пояснити (35).

Пояснення зниклої ("відсутньої") або ще не виявленої ("прихованої") молекулярної основи емпірично постульованої високої спадковості включають (36):

В даний час неможливо зробити надійну оцінку частки дисперсії ІМТ, яку можна пояснити на рівні ДНК. Як і для інших складних фенотипів, спадковість можна пояснити лише частково за допомогою молекулярно-генетичних методів. Багато варіантів генів впливають на масу тіла. Приклади взаємодій ген-ген або ген або геном-середовище поки що навряд чи відомі; такі взаємодії, безумовно, можна очікувати. Такі взаємодії можуть, можливо, суттєво сприяти поясненню відсутності спадковості (38, 39). Для носіїв мутацій MC4R з’являються терапевтичні підходи. Подальші діагностичні чи терапевтичні наслідки визначених генетичних факторів поки що не можуть бути передбачені.

Конфлікт інтересів
Професор Гебебранд має патент DE 501040234. Цей метод використовується для пошуку сполук, які підходять для лікування та профілактики ожиріння. Він також отримував гонорари за роботу головним редактором журналу "Факти ожиріння - Європейський журнал ожиріння". Від Заберта Сандмана Верлаг він отримував гонорари як автор книги "Errtum Übergewicht".

Професор доктор вип. нац. Хінні, дипломан Троф. Нолл, магістр Біол. Волькмар і
PD Dr. вип. фізіол. Шераг заявляє, що у них немає конфлікту інтересів.

Дати рукопису
Знято: 2 липня 2012 р., Переглянута версія прийнята: 7 січня 2013 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Йоганнес Гебебранд
Клініки/Інститут Університету Дуйсбург-Ессен
Університетська лікарня Ессен
Клініка психіатрії, психосоматики і
Дитяча та підліткова психотерапія
Вікенбургстра 21е 21, 45147 Ессен
[email protected]

Як цитувати
Гебебранд Дж., Хінні А, Нолл Н, Фолькмар А.Л., Шераг А:
Молекулярно-генетичні аспекти регулювання ваги. Dtsch Arztebl Int 2013; 110 (19): 338-44. DOI: 10.3238/arztebl.2013.0338