Мультидисциплінарне лікування локалізованого раку прямої кишки - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Рак прямої кишки залишається однією з найпоширеніших пухлин у розвинених країнах. На щастя, за останні десятиліття були досягнуті важливі досягнення як з діагностичної, так і з терапевтичної точки зору. Поширення МРТ (магнітно-резонансної томографії) та ендоскопічного ультразвуку, безсумнівно, принесло користь пацієнтам, дозволяючи більш точний локорегіональний аналіз пухлини прямої кишки. У той же час, розвиток терапевтичного арсеналу був дуже важливим, зокрема у вдосконаленні методів променевої терапії та її більш цілеспрямованому застосуванні, а також у прогресі системних методів лікування. Хірургічний аспект також зазнав значного прогресу як з точки зору самої резекції, так і з точки зору самої (локальна резекція, малоінвазивний, роботизований та трансанальний підхід тощо). Роль патологоанатома стала центральною як в аналізі передопераційних зразків, так і в оцінці оперативної частини.
Тоді ризик загубитися дуже присутній, саме тому створення мультидисциплінарних конференцій є надзвичайно важливим, щоб запропонувати індивідуальну допомогу пацієнтам. Це тим більше вірно в епоху вузькоспеціалізованої медицини (ШМ), де лікування раку прямої кишки повинно бути суворим. Метою цієї статті є огляд сучасних літературних даних, а також досвіду нашої групи, яка займається лікуванням раку прямої кишки. Ми також вивчимо потенційні перспективи в майбутньому.
Роль гастроентеролога
Віртуальне фарбування NBI (тут NICE 2) ураження прямої кишки
Корисність ректальної ендоскопії (РЗЕ) була добре оцінена. Завдання полягає у визначенні місцевого розширення пухлини «Т» та виявленні наявності перитуморальних «N» аденопатій. Ми використовуємо класифікацію uTN, похідну від TNM (uT1: слизова і підслизова; uT2: м’язова; uT3: периректальний жир; uT4: сусідній орган) (рисунок 2).
Ректальна ешендоскопія пацієнта на малюнку 1
У мета-аналізі, опублікованому в 2009 році, 2, чутливість та специфічність ERA для визначення глибини залучення (Т) становили відповідно 87,8 та 98,3% для Т1, 80,5 та 95,6% для Т2, 96,4 та 90,6% для Т3, і 95,4 та 98,3% для Т4. В іншому мета-аналізі 3 ця ж група визначила чутливість 73,2% та специфічність 75,8% для діагностики лімфаденопатії пухлини (N). Порівняно з МРТ, точність ЕРА вища для стадій Т1, аналогічна для Т2 і Т3, і нижча для Т4 та виявлення лімфаденопатії. 4 Зрештою, ERA вимагає досвіду від гастроентеролога, щоб визнати його відповідним та надійним при постановці раку прямої кишки (принаймні 30 процедур на рік). 5
Роль рентгенолога
Окрім торако-абдомінально-тазової КТ-сканування (виключення вторинних уражень), МРТ прямої кишки зараз є невід’ємною частиною початкової стадії лікування підозр на рак прямої кишки. 6
Інтерпретація МРТ прямої кишки повинна в першу чергу відповідати на запитання різних клініцистів, які беруть участь у лікуванні цього раку, щоб визначити найкращу терапевтичну стратегію. Таким чином, роль МРТ полягає в оцінці локорегіонального розширення, що визначає рентгенологічні значення Т і N, взяті з класифікації TNM. Ступінь інвазії стінки прямої кишки, периректального жиру (мезоректума) або прилеглих органів 7,8 визначає рентгенологічний Т (таблиця 1). Виявлення, перерахування та локалізація підозрілих лімфатичних вузлів у навколопрямому жирі та вздовж осей клубової кістки визначають рентгенологічний Н. Наявність екстрамуральної венозної інвазії (EMVI) також є важливим параметром, на який слід звернути увагу. Аналіз сфінктерної системи є важливим для уявлення збереження сфінктера під час операції. 9 Крім того, аналізуються також поздовжня межі резекції (відстань між нижнім полюсом пухлини та анальним краєм) та окружна резекція (CRM; відстань між пухлиною та прямою фасцією) (рисунок 3).
Класифікація TNM за даними МРТ прямої кишки
Осьовий МРТ у турбоспіновому ехо T2
Важливість МРТ виходить за межі діагностичного аспекту. Нещодавно його прогностичні та прогностичні значення були чітко продемонстровані, 10,11, зокрема, в оригінальних дослідженнях МЕРКУРІЙ I та II. 12.13
Роль онколога
Під час неоад'ювантної терапії хіміотерапія застосовується як радіосенсибілізатор. Історично склалося так, що хіміотерапія базувалася на внутрішньовенному введенні 5-фторурацилу (5-FU), який з тих пір був замінений на таблетки капецитабіну (що метаболізується до 5-FU). 14 Додавання хіміотерапії до променевої терапії зменшило місцеві рецидиви з 16,5 до 9,4% та збільшило повну патологічну реакцію (pCR) без будь-яких переваг щодо загальної виживаності або без рецидивів. На хірургічному рівні додавання хіміотерапії не впливає на швидкість збереження сфінктера (50,4 проти 48,3%). З іншого боку, додавання хіміотерапії коштує більшої токсичності, при цьому токсичність 3 і 4 ступеня зростає з 5,1 до 14,9. 15 Пацієнти похилого віку (> 70 років) таким же чином отримують користь від неоад'ювантного лікування (з точки зору швидкості резекції R0 та pCR), однак, підвищена токсичність 3 та 4 ступеня (25,6 проти 15,8%) та більш постійні стоми (33,3 проти 22,8 %). 16
Інтенсифікація лікування з додаванням оксаліплатину в неоад'ювантній хіміотерапії радіосенсибілізатором не зумовила збільшення виживання або зменшення частоти місцевих рецидивів. 14 Подібним чином, додавання антиангіогенного агента, такого як бевацизумаб, до 5-ФУ не призвело до вищого рівня pCR. Нарешті, дані про індукцію (хіміотерапія FOLFOX) перед хіміопроменевим лікуванням показали збільшення pCR (33%) у невеликій серії без даних щодо рецидивів або загальної виживаності на сьогоднішній день. 18 Хоча патологічна відповідь пов'язана з прогнозом, недавній мета-аналіз показав, що pCR не є адекватним сурогатним маркером загальної 5-річної виживаності. 19
Показання до ад’ювантної хіміотерапії при локалізованому раку прямої кишки відповідають критеріям, що застосовуються при раку товстої кишки: ІІ та ІІІ стадії високого ризику. Однак нещодавній метааналіз на 1196 пацієнтів (II та III стадії), які пройшли (хіміо) -радіотерапію з подальшою резекцією R0 (таблиця 2) не показали різниці в загальній виживаності та специфічній виживаності між пацієнтами, які отримували ад'ювантну терапію, та тими, хто спостерігався. Тільки пухлини верхньої прямої кишки (10-15 см) показали перевагу виживання без рецидивів та віддаленого рецидиву при ад'ювантному лікуванні. 20
Класифікація R за кількістю залишкової пухлини
На онкологічному рівні майбутні перспективи лікування локалізованих пухлин прямої кишки в основному спрямовані на посилення хіміотерапії. Ця ескалація лікування спрямована на досягнення більш високого рівня pCR. У цих дослідженнях застосовується або хіміотерапія окремо без променевої терапії, використовуючи більш інтенсивні схеми, такі як FOLFOXIRI або FOLFOX (5-FU, оксаліплатин: дослідження PROSPECT), або індукцію хіміотерапією з подальшою класичною хіміопроменевою терапією, часто заснованою на індукції. FOLFIRINOX (5-FU, іринотекан та оксаліплатин). Нарешті, деякі групи пропонують використовувати період відпочинку між променевою терапією та операцією для проведення там хіміотерапії, як у дослідженні RAPIDO.
Роль променевого онколога
При лікуванні місцево-поширеного раку прямої кишки (Т3 або Т4 та/або N +, і особливо, коли виникає СРМ), променева терапія із супутньою хіміотерапією або без неї, що супроводжується радикальною операцією з ТМЕ (повна резекція мезоректума), зробила можливим поліпшити віддалені онкологічні результати цієї патології, зокрема, зменшивши ризик локарегіональних рецидивів.
Тому основна увага сучасних досліджень характеризується необхідністю розробки терапевтичних стратегій, здатних утримувати низький рівень місцевих рецидивів та мінімізувати ризик гострої та пізньої токсичності та післяопераційних ускладнень, не відкидаючи проблему захворювання на відстані. Нещодавні технологічні досягнення фактично зробили можливим завдяки використанню модуляції інтенсивності (IMRT), обертальних методів опромінення та методів обробки зображень (IGRT) забезпечити високоточну обробку, здатну значно зменшити (порівняно зі старими методами) радіоіндуковані наслідки.
Передопераційне лікування радіохіміотерапією стало стандартом терапії раку прямої кишки II або вище стадії, 21 перевершуючи післяопераційне лікування з точки зору локального регіонального контролю та толерантності. Короткі схеми променевої терапії, проведені протягом 5 сеансів, також зарекомендували себе як дійсну альтернативу комбінованим схемам лікування. 22
Результати нещодавно опублікованого дослідження Stockolm III, 23, продемонстрували, що коротке лікування з подальшою відстроченою операцією на прямій кишці (4-8 тижнів після закінчення променевої терапії) є вагомою, а також менш токсичною альтернативою променевій терапії. Більше того, створивши терапевтичне вікно між променевою терапією та хірургічним втручанням, ця схема може поступитися місцем неоад'ювантній хіміотерапії, лікуванню, яке слід розглядати у пацієнтів із високим ризиком метастатичного захворювання. 24.25
З огляду на високий рівень стерилізації пухлини, який спостерігається після радіохіміотерапії, стратегія збереження органів у пацієнтів з хорошою реакцією після неоад'ювантного лікування набуває все більш важливого місця в мультидисциплінарному лікуванні цієї патології. В англійському когортному дослідженні збереження 26 органів було можливим на 3 роки у більш ніж 60% пацієнтів у повному відповіді після радіохіміотерапії, просто під наглядом (спостерігати і чекати). Інші опубліковані серії показали дуже обнадійливі результати в окремих випадках з точки зору повної клінічної відповіді та частоти місцевих рецидивів. 27–29
Проспективні дослідження, що проводяться в даний час, досліджують оптимізацію клінічної відповіді на збереження органів: дослідження GRECCAR 12, рандомізоване перед місцевою резекцією між хіміотерапією FOLFIRINOX з подальшою радіохіміотерапією проти стандартної радіохіміотерапії, та дослідження OPERA, що вивчає роль збільшення дози після стандартної радіохіміотерапії 45 Gy за допомогою зовнішньої променевої терапії (9 Gy) або за допомогою контактної терапії (90 Gy у 3 фракції).
Роль хірурга
З початку 1980-х років прийняття МТСТ стало вирішальним кроком до кращих результатів раку. 30 Підхід до виконання цього МТКТ також еволюціонував від відкритої хірургії до малоінвазивної хірургії, яка показала чудові результати як у короткостроковій (COLOR II), так і в довгостроковій перспективі (CLASICC, 32 COLOR II 33). Проте два рандомізованих дослідження поставили під сумнів ці дані. Дослідження ACOSOG Z6051 34 та ALaCaRT, 35, опубліковані в 2015 році, не змогли продемонструвати не погіршення якості лапароскопії порівняно з відкритою хірургічною операцією.
За останні п'ятнадцять років була також розроблена роботизована хірургія. Що стосується раку прямої кишки, робот, здається, пропонує хороші результати, як патологічні, так і онкологічні. 36 Визнано знижений коефіцієнт конверсії у відкриту хірургію. З огляду на це, результати рандомізованого дослідження ROLARR все ще очікуються. 37 Попередні дані були представлені в Бостоні під час ASCRS (Американське товариство хірургів товстої кишки та прямої кишки, травень 2015 р.) І не показали суттєвих відмінностей між лапароскопією та роботизованою хірургією.
Зовсім недавно концепція TaTME (трансанальний TME: повне висічення мезоректума трансанальним шляхом) починає набирати популярність серед колоректальних хірургів. Концепція полягає в тому, щоб працювати у двох групах (одна черевна по лапароскопії, а інша промежинна за допомогою трансанального підходу), щоб зменшити технічні проблеми, властиві лапароскопії (дистальне сшивання, контроль меж, якість зразка тощо). Очевидно, що ця методика, як видається, призначена для найскладніших випадків, таких як пухлини нижньої та середньої прямої кишки, у чоловіків із ожирінням, і особливо після променевої терапії. Поточні дані демонструють надзвичайно цікавий профіль з точки зору безпеки, якості мезоректального висічення або хірургічного поля та коефіцієнта конверсії. 38,39 Недавній аналіз 720 випадків з міжнародного реєстру (www.lorec.nhs.uk) підтвердив дані первинного досвіду. 40 Розпочато кілька рандомізованих досліджень (COLOR III, GRECCAR 11), і вони повинні швидко дати більш конкретні відповіді, щоб визначити точну роль TaTME у все більш спеціалізованому хірургічному арсеналі.
Нарешті, важливо відзначити прогрес у плані збереження прямої кишки. Можливості місцевої резекції трансанальним шляхом надзвичайно цікаві у добре відібраних предметів. Ми вже розглядали різні ознаки цього підходу. 41
Лікування локально запущеного або рецидивуючого раку прямої кишки залишається хірургічним викликом і часто вимагає дуже радикальної резекції (екстентерація тазу), видалення матки, сечового міхура, простати, піхви або крижів залежно від випадку. У менш запущених ситуаціях (вторгнення тазового дна або системи сфінктерів) можна обговорювати ампутацію черевної порожнини з резекцією тазового дна або без неї, і роль МРТ є важливою для планування такої операції. 13 Функціональні наслідки важливі, але, якщо метою є резекція здорової тканини, шанси вижити через 5 років залишаються обґрунтованими (34% для рецидивів раку прямої кишки, резектованих на здоровому краю). 42
З точки зору майбутніх перспектив, розвиток малоінвазивної хірургії не викликає сумнівів. Будь то лапароскопічна, роботизована або за допомогою природного отвору (як, наприклад, TaTME, наприклад), резекція прямої кишки залишається складною процедурою, що несе значний ризик для дефекації, сечових та статевих функцій. У середньостроковій перспективі допомога доповненої реальності та інтраопераційна навігація 43, безсумнівно, буде мати додаткову цінність при лікуванні складних випадків, що дозволить забезпечити більше можливостей для здорової резекції.
Роль патологоанатома
Рак прямої кишки відрізняється від раку товстої кишки тим, що має різне ембріологічне походження, різні аспекти гістології, чітку імунну відповідь, середню кількість лімфатичних вузлів, виявлених під час макроскопії, і не менш різний прогноз. 44 Оскільки лікування розвивалось за останні роки, патологоанатому довелося адаптуватися, щоб оцінити якість хірургічного втручання та наслідки неоад’ювантної терапії.
Дослідження меж резекції зараз зосереджується головним чином на адвентиційному або окружному радіальному краї (CRM), яке набуває більш важливого значення, ніж проксимальний та дистальний краї, і вони самі рідко уражаються. У проксимальній третині прямої кишки (верхній відділ прямої кишки) променевий край знаходиться ззаду, тоді як у середній та дистальній третині прямої кишки цей край стає окружним, оскільки там більше немає очеревини. Радіальний край вважається негативним, якщо відстань, найближча до пухлини, більше або дорівнює 1 мм. 45
Для класифікації статусу променевого краю використовується класифікація, додана до TNM: класифікація R, яка вказує на ступінь залишкової пухлини (таблиця 2). Макроскопічне дослідження поверхні цього краю дає можливість проаналізувати, чи видається резекція повною (Рисунки 4А та 5А) або неповна. 46
Схематичне зображення мезоректума та пухлини (оранжевий)