Наркотики та грудне вигодовування, які слід врахувати, перш ніж вважати їх несумісними - Огляд
резюме
Грудне молоко є найбільш підходящою формою харчування для здорових немовлят. Збільшення частоти та тривалості грудного вигодовування спостерігається в останні роки після численних рекламних кампаній. Коли необхідне медикаментозне лікування, часто пропонують вийти з грудного вигодовування, побоюючись шкідливих наслідків для немовляти. Однак цей захід не є тривіальним, і, схоже, багато препаратів можна застосовувати без значного ризику під час годування груддю. Оцінка реального ризику для дитини допомагає запобігти непотрібним перервам на грудному вигодовуванні. Мета цієї статті - згадати елементи, корисні для оцінки дози, яку отримує дитина, та перелічити кілька препаратів, пов’язаних з проблемами у немовлят.
Переваги грудного вигодовування
Грудне вигодовування визнано формою харчування, яка найкраще відповідає потребам здорових немовлят. Грудне молоко задовольняє метаболічні, харчові та імунологічні потреби немовляти. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), немовлят протягом перших шести місяців життя слід годувати виключно грудним молоком. Ця рекомендація базується на великій літературі, яка демонструє користь грудного вигодовування для здоров’я як матерів, так і дітей. 1 Збільшення частоти та тривалості грудного вигодовування спостерігається протягом останніх років у відповідь на численні рекламні кампанії у багатьох країнах, особливо в Європі. 2
Призупинення грудного вигодовування - справа нетривіальна. Однак, починаючи медикаментозну терапію, її зазвичай пропонують медичні працівники або проводять самі матері. У північноамериканському дослідженні було встановлено, що 22% жінок припинили годувати груддю або відмовились від лікування, коли їм призначили препарат. 3 З іншого боку, ліки часто приймають під час годування груддю. Інше дослідження показало, що жінки в середньому застосовували 3,3 різних ліки під час годування груддю. 4
Насправді багато препаратів можна вводити під час годування груддю, не викликаючи значного ризику для немовляти. Загальне знання механізмів проникнення наркотиків у молоко та доступ до сучасного переліку речовин, несумісних з грудним вигодовуванням, дозволяють практикуючому робити обгрунтований прогноз ризику для дитини, яка зазнає ризику. Ця раціональна оцінка дозволяє уникнути невиправданого переривання грудного вигодовування або, рідше, підтримати страх, коли ризик для дитини виявляється більшим, ніж користь від продовження грудного вигодовування.
Механізми передачі ліків від матері до дитини
Всупереч поширеній думці, дитина, яка годується груддю, зазвичай зазнає обмеженої кількості ліків, прийнятих матір’ю. Це пов’язано з безліччю бар’єрів та процесів розведення, які препарат повинен подолати, перш ніж потрапити в кров немовляти.
Материнський відділ: плазма
У годуючих жінок плазма та молоко вважаються двома окремими фармакокінетичними відділеннями. Більшість обмінів відбувається шляхом дифузії від одного до іншого. Тільки незв’язана з білками плазма та неіонізована (безкоштовна) форма препарату може проникати через біологічні мембрани, щоб дістатися до альвеол для зберігання молока.
Концентрація препарату в плазмі крові (См) відображає кількість, доступну для проникнення у грудне молоко, під впливом багатьох факторів:
• Біодоступність матері (МФ) - це кількість лікарського засобу, що досягає системного кровообігу в активній формі. Це багато в чому залежить від використовуваного способу введення. Препарат, який приймається всередину, але призначений для місцевої травної дії (наприклад, пірантел), буде дуже мало всмоктуватися і міститися в слідових кількостях у материнській плазмі, а отже, фортіорі в молоці.
• Материнський об'єм розподілу (Vdm) відображає здатність препарату дифундувати в організмі. Речовина з високим вмістом Vdm залишає плазмовий відділ, що в основному призводить до загально низьких рівнів, тоді як при зберіганні в тканинах воно тривалий час виявляється в слідах у грудному молоці (наприклад, аміодарон).
• Період напіввиведення (t1/2m) виражає час, необхідний для зменшення Cm вдвічі. Короткий t1/2m (1-3 год) цікавий, оскільки представляє інтервали між дозами, протягом яких концентрація крові значно знижується, що дозволяє вікна для годування груддю. Однак існування активних або токсичних метаболітів із t1/2 м довшим, ніж у вихідного препарату, також слід враховувати (наприклад, флуразепам).
Зв'язування з білками плазми визначає фракцію Cm, здатну збалансувати з молоком, вільну фракцію (клітковину). Сильно зв’язаний препарат матиме слабкий прохід молока (наприклад, ібупрофен); навпаки, слабозв’язуюча речовина більше дифундує в молоко (наприклад, літій) (рисунок 1).
Відділ для грудей: молоко
Співвідношення концентрацій між молоком і плазмою або співвідношення молоко/плазма (L/P) відображає частину См, яка фактично переходить у молоко. Це співвідношення дуже часто менше 1, концентрація препарату в молоці нижча, ніж у плазмі. На L/P впливає використовуваний механізм перенесення, склад молока та фізико-хімічні властивості препарату:
• Ступінь іонізації відображає здатність препарату заряджатися (як іон) у даному середовищі. Різниця в рН між плазмою та молоком (трохи більш кисла) може затримувати слабо основні препарати (наприклад, бета-адреноблокатори, барбітурати) у відділенні для молока. Цей іонний захоплення може призвести до L/P більше 1.
• Розчинність жиру відображає здатність препарату розчинятися в жирі, визначаючи його дифузію по біологічних мембранах та спорідненість до жиру в молоці (наприклад, психотропні препарати).
• Молекулярна вага обмежує дифузію через біологічні мембрани, невелика молекула (наприклад, етанол) широко дифузує, тоді як велика молекула (наприклад, інсулін, інтерферон) зазнає більш обмеженого транспорту.
Наркотики надходять у молоко переважно пасивною дифузією, дотримуючись градієнта концентрації, пояснюючи, що L/P рідко перевищує 1. Однак деякі з них (наприклад, йод, циметидин) піддаються активному транспортуванню і концентруються в молоці. 5
У складі молока існують внутрішньо- та міжособистісні коливання, які кількісно та якісно змінюються протягом годин та тижнів грудного вигодовування. Вміст ліпідів у зрілому молоці вищий, ніж у молозиві, і збільшується зі спорожненням грудей під час годування. 6 Концентрації препарату можуть, отже, відрізнятися залежно від періоду грудного вигодовування або часу годування груддю (рис. 1).
Оцінка ступеня впливу дитини
Оцінка впливу базується на оцінці: 1) дози, поглинутої та поглиненої дитиною, 2) здатності дитини очищати препарат (загальний кліренс) та 3) потенційної токсичності речовини. Практичний випадок ілюструє цей підхід (таблиця 1).
Практичний приклад: терапія кортикостероїдами та годування груддю
Розрахунок дози для дитини
Елементи, що визначають проникнення препарату в молоко та об’єм молока, який вживає немовля, Vmilk, дають змогу оцінити теоретичну дозу для дитини Де. Проста формула узагальнює компоненти цієї дози для дитини:
Cm = середня концентрація у материнській плазмі на момент годування груддю; Д/Ш = співвідношення молоко/плазма; Vmilk = кількість поглинаного молока.
Термін См, складний для формального розрахунку, можна оцінити просто посилаючись на ефективні концентрації препарату в плазмі, часто доступні в літературі. Співвідношення L/P можна знайти в довідниках або в біомедичній літературі. 7-10 Кількість вживаного молока поступово збільшується протягом перших двох місяців, щоб стабілізуватись приблизно на рівні 800-1000 мл на добу після цього.
За допомогою цих елементів De можна визначити відповідно до наведеного рівняння. Ця оцінка залишається приблизною і представляє порядок величини. Коли інформація, необхідна для розрахунку (наприклад, L/P), відсутня, оцінка ситуації проводиться за допомогою оцінювачів максимального впливу (наприклад, з L/P = 1).
Потім дозу Де для дитини відносять до ваги дитини та порівнюють з дозою, яку отримує мати. Цей розрахунок дає відносну дозу для дитини (DRE):
Вважається, що DRE менше 10% включає незначний ризик для більшості препаратів у здорового немовляти. Порядок величин DRE, що оцінюються для різних класів препаратів, підтверджує часто дуже низькі значення. Таким чином, серед антидепресантів більшість ДРЕ коливаються від 1% (тразодон, флувоксамін, амітриптилін) до 2% (пароксетин, міртазапін, сертралін), з вищими значеннями лише для циталопраму (3,6%), флуоксетину (6,8%) та венла-факсину. (6,4%). 5
Оцінка дози, поглиненої дитиною
Доза Де доставляється з молоком у шлунково-кишковий тракт немовляти. Кількість, яка доходить до відділу плазми, залежить від пероральної біодоступності у дитини (Fe). Це може відрізнятися від значень дорослих для деяких ліків 11, якщо ця інформація не є часто доступною. Тоді припускається, песимістично для оцінки, що вона становить 100%. Однак низька біодоступність у дорослих передбачає низький рівень Fe (наприклад, гентаміцин, інсулін, суматриптан) (рис. 1).
Елімінаційна здатність дитини
Елімінаційна здатність залежить від зрілості печінки та нирок дитини. Загальний метаболічний кліренс щодо маси тіла, за оцінками, становить 5%, 10%, 33% та 50% від показників для дорослих жінок на 24-28, 28-34, 34-40 та 40-44 гестаційних тижнях відповідно. 5 Таким чином, у терміну новонародженої дитини зберігається значна незрілість печінки, і лише від 3 до 6 місяців рівень функціонування печінкових ферментів досягне, а потім перевищить рівень дорослої людини. Ниркова незрілість, також значна при народженні, дещо швидше виправляється. У недоношених дітей ці дві незрілі форми явно більш помітні. Це означає, що тривале лікування матері лікарським засобом з тривалим періодом напіввиведення може призвести до значних концентрацій у плазмі у дітей через явище накопичення, пов’язане із значно більшим періодом напіввиведення, ніж у дорослих (рисунок 1).
Токсичність лікування для дітей
Нарешті, оцінка ризику враховуватиме наявні клінічні спостереження, фармако-токсикологічні характеристики препарату, стан здоров’я немовляти (наприклад, метаболічний дефіцит, шлунково-кишкові або печінкові захворювання) та його термін вагітності, а також дані, що стосуються до педіатричного застосування (наприклад, Де/рекомендована дитяча доза). Є кілька джерел, які можуть допомогти на цьому етапі. 7-10,12-15 Тут слід зазначити, що розділ «Вагітність та годування груддю» Збірника є джерелом інформації щодо відносної корисності, оскільки він застосовує часто обмежувальну позицію, протипоказану грудному вигодовуванню для виконання відповідальності виробника в область, де даних недостатньо.
Ліки та годування груддю: не завжди сумісні
Комітет з наркотиків Американської академії педіатрії (AAP) періодично публікує короткий висновок щодо проходження наркотиків через молоко. 14 Препарати класифікуються в різних таблицях залежно від їх сумісності з грудним вигодовуванням, а також ефектів, що спостерігаються або очікуються у немовляти. Для 170 речовин або сімей PAA визнає сумісність із грудним вигодовуванням, тоді як для приблизно двадцяти інших рекомендується припинення (тимчасове або постійне) грудного вигодовування. Нарешті, близько п’ятдесяти молекул потрібно застосовувати з обережністю і вимагати оцінки в кожному конкретному випадку та ретельного спостереження за дитиною (PAA класифікує там більшість психотропних препаратів). Тут наведено невичерпний перелік ліків, які, як відомо, знаходяться в групі дітей, що перебувають на грудному вигодовуванні (табл. 2). Нарешті, багато методів лікування залишаються «не оціненими» і не входять до цих списків.
Приклад препаратів високого ризику * для дітей, які годують груддю
> Загальні знання механізмів проникнення наркотиків у молоко та доступ до сучасного переліку речовин, несумісних з грудним вигодовуванням, дозволяють практикуючому робити обгрунтований прогноз ризику для дитини, яка зазнала ризику.
> У складних ситуаціях Швейцарський центр тератовігілансу може надати підтримку в оцінці впливу. Натомість центр збирає результати виставок для досліджень та вдосконалення знань про фармакотерапію під час годування груддю.
Бібліографія
Анотація
Грудне вигодовування вважається ідеальним способом забезпечення маленьких дітей необхідними поживними речовинами для здорового росту та розвитку. Збільшення поширеності та тривалості грудного вигодовування спостерігається протягом останніх років у відповідь на промоційні кампанії. Коли розпочинається медикаментозне лікування, часто пропонується припинення грудного вигодовування, побоюючись шкідливих наслідків для немовляти. Проте таке рішення не є неважливим, і, схоже, багато препаратів насправді можна використовувати під час грудного вигодовування без значного ризику. Оцінка реального ризику, спричиненого дітьми, що зазнали ризику, дозволяє уникнути непотрібних припинень грудного вигодовування. Ця стаття має на меті переглянути факти, необхідні для оцінки кількості наркотиків, що потрапили на дитину, та перерахувати кілька препаратів, пов'язаних зі значним впливом на немовляту, що годує.