Навчання асистента PDF Безкоштовно завантажити

Підготовка асистентів 21 Клініка Роджера Лемана Ендокринологія та поширеність діабету при цукровому діабеті 35 329 3 Пацієнти (мільйони) 25 2 15 1 15 189 Діабет типу 1 Тип 2 5 Альберті КГГМ, IDF, 23 199 23 225 рік

навчання

Визначення цукрового діабету Група метаболічних розладів Характеристика: гіперглікемія Принаймні 3 фактори відіграють важливу роль: 1. Генетична схильність Точні генетичні дефекти: 1% (MODY 1-6, мітохондріальний діабет, мутація рецептора інсуліну = специфічний діабет) 2. Інсулінорезистентність (м'язи, печінка, Жир, мозок) 3. Дефект секреції інсуліну бета-клітина Критерії цукру в крові для діагностики цукрового діабету 1. Глюкоза в плазмі в будь-який час 11,1 ммоль/л (та симптоми цукрового діабету) або 2. Глюкоза в плазмі натщесерце 7 ммоль/л (після 8 годин голодування) або 3. Глюкоза в плазмі через 2 години після ОГТТ 11,1 ммоль/л (75 г глюкози) 4. HbA1c> 6,5% Догляд за діабетом, 33; S11-61, 21

Виникнення діабету 2 типу у молодші роки Поширеність Захворюваність 25 14 Поширеність (%) 2 15 1 5 12 1 8 6 4 2 Захворюваність/1 людина -4 5-9 1-14 15-19 2-29 3-39 4-49 5-59 6-64 65-69 7-79 8-9> 9 Вікові категорії (роки) Ожиріння та епідемія діабету в США Ожиріння 1991 21 Діабет Mokad AH et al. ДЖАМА 23; 289: 76-79

% Надмірна вага 35 3 25 2 15 1 5 надмірна вага та щоденне споживання телевізора (у годинах) -2 2-3 3-4 4-5> 5 годин TV Gortmaker SL et al., Arch Pediatr Adolesc Med 1996, 15: 356-62 Зміни харчування дітей у віці 2-18 років% Споживання енергії 6 5 4 3 2 1 1977-78 1994-96 Солоні закуски Безалкогольні напої Картопля фрі Піца Нільсен та ін, 22

Причини епідемії ожиріння? Генетичні фактори важливі Швидкість епідемії ожиріння Фактори навколишнього середовища ймовірних факторів навколишнього середовища Фізична активність Куріння Розмір порції Їжа та швидке харчування Фруктоза на> 1% за останні 2 роки Дієта збільшує надмірну вагу в США 1976 15,1 32,2 1988 23,3 32,7 Ожиріння Надмірна вага 1999 3,9 33,6 65% 5 1 15 2 25 3 35 4 відсотки людей, які вивчають NHANES

Збільшення надмірної ваги у Швейцарії 1992 5,4 21,9 1995 6,8 28,1 Ожиріння Надмірна вага 22 7,7 29,4 37% 5 1 15 2 25 3 35 відсотків людей Здійснення швейцарського опитування здоров'я Збільшення надмірної ваги серед дітей у СН 196,1 3 198,5 5 Ожиріння Надмірна вага 2 5 19 24% 5 1 15 2 відсотки випробовуваних Zimmermann MB et al, Am J Clin Nutr 24; 79: 838 43

Профілактика досліджень профілактики діабету: Діабетична захворюваність (зменшення ризику%) Період дослідження Контроль дієти Дієта Вправи Дієта і вправи DaQuing IGT та Діабет Дослідження Завершення дослідження Профілактика діабету Програма профілактики діабету США 6 років 67,7% 43,8% -31% 41,1% -46% 46.% -42 % 3,2 року 23% 11% -58% 2,8 року 28,9% 14,4% -58% метформіну акарбози M: 21,7% -31% STOP-NIDDM 3,3 року 41,5% A: 23,4% -25-37% втрати ваги та цукрового діабету Профілактичне дослідження: на 1 кг втрати ваги> 13% зменшення діабету Після операції (шунтування, перев'язка шлунка): втрата ваги 2 кг: діабет зникає на 95%

Декалог діабету типу 2 Виробництво глюкози Змінені сигнали ЦНС Глюкагон Кортикостероїди Ліполіз Стиль життя Інкретин Сигналізація T2DM Секреція інсуліну Genet. Схильність TCF7L2 SLC3A8 FTO HHEX/IDE PPAR Kir6.2 Інсулінорезистентність Нові знахідки за останні 1 рік Глітазон (Римонабант) GLP-1 Нормальний- + NPH Інсулін GLP-1, (Римонабант) DPP-4 H Аспарт Ліспро - Інсулін Інгаляційний Інсулін Детемір SGLT -2 I. Гларгін DPP-4 H. Глінід GLP-1 новий старий (римонабант) Метформін Глітазон Цукор у крові - -GH сульфонілсечовини Самовимірювання 196 197 198 199 2 21

Повна нормалізація секреції першої фази інсуліну після шунтування Перед операцією Вага до: 143 кг FPG до: 9,5 мм Вага 12 м: 78 кг FPG: 4,5 мм 12 місяців, 78 кг Без діабету Немає діабету Вага: 65 кг FPG 4,7 мм Полізогопулу Е.В., Діабет 23; 52: 189-113 жирова клітина = запалення ендокринного органу TNFα накопичення жиру атеросклероз IL-6 RBP4 ліпопротеїн ліпаза кортизол жирова тканина ангіотензиноген альдостерон FFS інсулін активатор плазміногену інгібітор-1 (PAI-1) тромбоз артеріальна гіпертензія резистивна дегедегідеген дегенезія дегенез 2 діабет

Кишечник = ендокринний орган Шлунок Острови підшлункової залози GLP-1 GIP Їжа Вуглеводи Ліпіди Кишечник Дещо інший терапевтичний принцип: ефект інкретину Здорова глюкоза (ммоль/л) Інсулін (м/л) 2 15 1 5 1 5 8 6 4 2 Глюкоза перорально Глюкоза iv 6 12 18 ефект інкретину 1 5 6 12 18 раз (хв)

Подвійна причина діабету 2 типу Порушення секреції інсуліну Резистентність до інсуліну Глюконеогенез печінки? Підшлункова залоза Занадто мало секреція інсуліну Підвищений рівень цукру в крові Запалення Жирова тканина Поглинання глюкози М’язи Поглинання глюкози Чи потрібні нові препарати? 2 дефекти: резистентність до інсуліну та секреція інсуліну 2 препарати: метформін та секретори інсуліну.

Класична терапія подвійного дефекту в T2DM метформін + глінід/SH/інсулін метформін + глітазон метформін + AGI глітазон + глінід/SH/інсулін SH + α-глюкозидаза-h. Глітазон + α-глюкозидаза-h. Інсулінорезистентність β-клітинний дефіцит SH: сульфонілсечовини Пероральні протидіабетичні препарати - інгібітори глюкозидази сповільнене всмоктування глюкози в кишечнику Метформін гіперглікемія Поглинання глюкози Інсулінорезистентність Печінковий глюконеогенез X X Виробництво інсуліну Глітазон чутливість до інсуліну Вільні жирні кислоти X Виробництво глюкози в печінці/Вироблення сульфонілу сечі

Секреція інсуліну та сульфонілсечовини SU 2. Канал K + закривається 3. Канал Ca ++ відкривається 1. Зв’язування з рецептором SUR SUR: мембрана деполяризації рецептора сульфонілсечовини 4. Бета-клітина інсуліну Ca ++ 5. Вивільнення інсуліну із секреторних гранул Механізми дії метформіну (MTF ) Глюконеогенез - МТФ глікоген - глікогеноліз глюкоза + - МТФ цукор у крові МТФ + глюкоза гліколіз вироблення глюкози (печінка)? - Глюкоза MTF сила засвоєння глюкози (м’язи) глюкози (кишечник)

Фармакологічні властивості окремих препаратів Препарат Репаглінід Гліклазид Глібенкламід Глімепірид (NovoNorm) (Діамікрон) (Даоніл) (Амарил) Метаболізм Печінка Печінка Печінка Активні метаболіти НІ ТАК ТАК Виведення нирок 8% 6-7% 5% 6% жовч/кал 92% 3 -4% 5%

4% T/2 1 год 6-12 год 5 год 5-8 год 1-2 год 1-2 год Тривалість дії 3-4 год 1-15 год 16-24 год

2-24 год Глітазон ЛПНЩ Глюкоза FFS FFS PPAR X X X Апоптоз FFS Глюкозо-стимульована секреція інсуліну GLUT-4

Функція β-клітин у T2DM 1 Прогресивна втрата функції β-клітин до діагностики функції β-клітин (%) 8 6 4 2 Сульфонілсечовина дієта Метформін 5 4 3 2 1 1 2 3 4 5 6 років з моменту встановлення діагнозу UKPDS Group. Діабет. 1995; 44: 1249 1258. Острівці підшлункової залози 1-3% маси підшлункової залози, 2% кровопостачання

маса β-клітин у пацієнтів з порушеннями толерантності до глюкози (GGT) та діабетом 2 типу β-клітинний об’єм (%) 3. 2,5 2. 1,5 1.5 2,5% 1,5% P 15 мкм UKPDS 34-й Лансет 1998: 352: 854 865 n = на початковому рівні; Kahn et al, (ADOPT), NEJM 26; 355 (23): 2427-43 маса тіла при монотерапії розиглітазоном, метформіном або глібенкламідом ADOPT + 5 кг Δ 8 кг (Avandia) (глібенкламід) -3 кг Дослідження ADOPT, Kahn SE et al, N Engl J Med 26; 355: 2427-43

Збільшення ваги в популяції терапії: .5-1. кг на рік після 2-го порогового рівня ЖЖ у 1 мм (HbA1c приблизно 7,2%) На 1% HbA1c: Вага 3 кг на рік (57 ккал/д = 8 г/добу) 15 г цукру = 6 ккал Carson et al. Діабет 1993; 42: 17 77 ефект інкретину здоровий діабет 2 типу глюкоза (ммоль/л) інсулін (мк/л) 2 15 1 5 1 8 6 4 2 5 глюкоза перорально глюкоза в/в 6 12 18 інкретин ефект 1 5 6 12 18 раз ( Хв) 2 15 1 5 8 6 4 2 1 5 6 12 18 ефект інкретину 1 5 6 12 18 раз (хв)

Харчування GLP-1 секреція та інактивація Кишковий секрет GLP-1 GLP-1 t ½ = 1-2 хв. Активний GLP-1 GLP-1 = глюкагоноподібний пептид 1; DPP-4 = дипептидилпептидаза 4 DPP-4 GLP-1 неактивний (> 8% від пулу) Deacon CF, et al. Діабет. 1995; 44: 1126-1131. Структура нативних аналогів GLP-1 та 2 GLP-1 t/2:

Ліраглутид = вищий рівень GLP-1 у плазмі, ніж нормалізована концентрація ексенатиду (%) 2 4 6 8 1 Ексенатид ДВД Ліраглутид OD 4. 4,5 5. 5,5 6. 6,5 7. Час після першої дози (днів) pm n M 5 1 2 3 4 28 12 16 2 24 8 Абсолютна концентрація Jonker et al, Diabetes 56 (Suppl 1): A16; 65-P 39 Аналоги GLP-1 з коротким контролем напіввиведення, особливо глюкоза після їжі Плазмова глюкоза (ммоль/л) 13 12 11 1 9 8 7 Екзенатид, Тиждень ексенатид, тиждень 52 3: Перед Бркфастом Після Брфасту Перед обідом Після обіду Перед вечерею Після обіду Перед сном Наук М.А. та ін. Діабетологія. 27; 5: 259-267

Аналоги GLP-1 з тривалим контролем напіввиведення натщесерце та постпрандіальна глюкоза 16 Ліраглутид 1,9 мг базовий рівень 1,9 мг тиждень 14 Глюкоза в плазмі (ммоль/л) 14 12 1 8 6 4 Перед Бркфастом Після Бркфасту Перед обідом Після обіду Перед вечерею перед сном Vilsbøll et al, Diabetes Care, Diab Care 27; 3: 168-1 HbA1c зниження аналогів GLP-1? Б’єтта? HbA1c (%) LEAD вивчає Drucker DJ, Наук М.А. Ланцет 26; 368: 1696 75

Зниження рівня HbA1c за Віктозою порівняно з іншими OAD (LEAD 1-6) Базова лінія A 1c% . 2.4.6 Зміна HbA 1c (%). 8,2 8,2 1,2 51% 43% 1,6,9 1,3 1,3 1,1 Комбінована комбінація SU Met + TZD LEAD-1 LEAD-4 8,5 8,6 8,3 8,5 8,6 8,4 8,4 1,4 1,5,8 1,5 1,5,5 Комбінація Met + SU LEAD-5 8,3 8,1 1,1 1.3 Met та/або SU LEAD-6 8,2 8,1 1,1,8 Ліраглутид 1,2 мг Ліраглутид 1,8 мг Глімепірид Розиглітазон Гларгін Плацебо Ексенатид Марре та ін. Діабетична медицина 29; 26; 268 78 (LEAD-1); Наук та співавт. Догляд за діабетом 29; 32; 84 9 (LEAD-2); Гарбер та ін. Lancet 29; 373: 473 81 (LEAD-3); Зінман та співавт. Догляд за діабетом 29; 32: 1224-123 (LEAD-4); Рассел-Джонс та ін. Діабетологія 29; 52: 246-55 (LEAD-5); Buse та ін. Lancet 29; 374: 39-47 (LEAD-6) Зміни ваги в квартилях через 3 роки 5 Відповідь ваги квартилі I II III IV Зміна маси тіла (кг) -5-1 -13 кг -6,6 кг -3,4 кг +1,6 кг N = 217; Середня (± SE) -15 Середня вихідна вага (кг): 11 97 1 1 Buse JB et al. ADA 27

Основні побічні ефекти агоністів GLP-1: Нудота 1 8 екзенатиду 2х/день Ліраглутид 1х/день Нудота (%) 6 4 2,75 мг 2 мг 1,9 мг DeFronzo, 25 Buse, 24 Kendall, 25 Zinman, 26 Madsbad, 24 Nauck, 26 Vilsbøll, 26 Drucker and Nauck, Lancet 26; 368: 1696-75 DPP-IV Інгібітори: Gliptine ENT OH NC NFF NH 2 ONNNNF CF 3 Vildagliptin (Galvus) Sitagliptin (Januvia) Saxagliptin (Onglyza)

Зниження рівня HbA1c (проти плацебо) секреція GLP-1 їжі та інактивація GLP-1 при цукровому діабеті 2 типу Кишкова секреція GLP-1 Активний GLP-1 GLP-1 = глюкагоноподібний пептид 1; DPP-4 = дипептидилпептидаза 4 Інгібітор DPP-4 DPP-4 GLP-1 неактивний Deacon CF, et al. Діабет. 1995; 44: 1126-1131.2.4.6 Ситагліптин: HbA1c знижує вихідний рівень HbA 1c 5 мл/хв 1 мг 5 мг 3-5 мл/хв 5 мг 2,5 мг 35), спосіб життя, відповідність Приймайте домашні повідомлення

Міметики інкретину Ефективні протидіабетичні препарати Немає гіпоглікемії при монотерапії Аналоги GLP-1 Ін’єкції Втрата ваги Поширені ефекти GI-NW GLP-1 Інгібітори DPP-IV Пероральна терапія Нейтральна вага Рідко ефекти GI-NW GLP-1 & GIP 1 раз на день і всередину = прості витрати? .5 -1,2 SFR. Метформін сульфонілсечовини 2,1-2,9 SFR. Глінід Інсулін Гліптин 3,1-5,7-8,3 sfr. Аналог Глітазон GLP-1

Побічні ефекти, безпека, тривалий досвід Інсулін (безпека, тривалий досвід)? Інгібітори DPP-IV (Januvia, Galvus, Onglyza), NW: мало; відсутність тривалого досвіду роботи аналогів GLP-1 (Byetta, Victoza) NW: нудота; відсутність тривалого досвіду Схема терапії цукрового діабету 2 типу УЗЗ: 21; Один препарат на групу Втручання HbA1c (%) маси тіла (кг/рік) на 1% HbA1c Крок 1 Спосіб життя (дієта, фізичні вправи) 1-2-4. Крок 2 Метформін 1-1,5-1.-1,5 Інгібітор DPP-4 (Januvia) Комбінація: Janumet.6-1. 1,5-2 . - -1. немає у списку Аналог GLP-1 (Byetta, Liraglutid (застосування) 1.-1.5-4. Крок 3 Сульфонілсечовина (Diamicron MR 3) Глінід (NovoNorm) 1.-1.5 3. Глітазон (Піоглітазон) 1. 4. Інсулін (перед сном ): Levemir, Lantus 1.-1.5 3. Крок 4 Інтенсифікована інсулінова терапія 1.5-5.3.

Візьміть додому повідомлення: Цілі терапії цукрового діабету 2 типу (21) інгібітор агрегації тромбоцитів нікотин зупиняє артеріальний тиск 1 ммоль/л (чоловіки) та> 1,3 ммоль/л (жінки) холестерин ЛПНЩ