Нефро 2
- знати, як призначати препарат, що належить до основних класів діуретиків
- знати, як контролювати лікування препаратом, що належить до основних класів діуретиків
1. Визначення
Діуретик - це речовина, яка заперечує баланс гідроксиду натрію позаклітинних рідин організму. Схематично розмежовують акваретики, які збільшують виведення води, натрійуретики (або салідіуретики), що підвищують виведення солі, і так звані калійзберігаючі діуретики, які є слабко натрійуретичними і особливо антикаліуретичними. Тут розглядатимуться лише ці останні 2 категорії.
2. Механізми дії діуретиків
Щодня нирка фільтрує близько 25000 ммоль натрію, з яких приблизно 99% реабсорбується для підтримки балансу натрію в організмі. Тому канальцеві рухи натрію, по суті, спрямовані в бік канальцевої реабсорбції, більша частина якої активна. Регулювання балансу натрію залежить від регулювання крихітної частки (кілька%) реабсорбції натрію в кожному з різних трубчастих сегментів.
Салідіуретики працюють насамперед шляхом пригнічення одного з механізмів активної канальцевої реабсорбції натрію. Діуретики можна класифікувати за місцем їх канальцевої дії або ще краще за типом активного транспорту, який вони інгібують, який є специфічним для сегмента нефрону. Діуретики - це органічні аніони (ацетазоламід, фуросемід, тіазиди) або катіони (амілорид, тріамтерен), всі вони міцно зв’язані з білками і тому погано фільтруються. Вони досягають місця дії в просвіті канальців, головним чином, шляхом проксимальної канальцевої секреції, транспорт, за який вони конкурують з іншими органічними кислотами (наприклад, креатиніном).
2.1 Проксимальна трубка
У пробірці близько 60% відфільтрованого натрію реабсорбується ізоосмотично (паралельно воді), в основному завдяки активним процесам із залученням базолатерального насоса NaK-АТФази та, з боку просвіту, декількох ко-транспорту, найважливіший з яких який є контртранспортом Na-H (= натрієво-протонний обмінник), який забезпечує реабсорбцію натрію проти виведення іона H +. Цей протон поєднується в просвіті трубки з іоном бікарбонату під впливом просвітнього ферменту, карбоангідрази, отримуючи СО2. Високорозчинний СО2 дифундує в трубчасту клітину, щоб, у свою чергу, генерувати (під впливом клітинної карбоангідрази) бікарбонатний іон, який буде реабсорбуватися одночасно з іоном натрію.
Інгібітори карбоангідрази (ацетазоламід, бензоламід) пригнічують секрецію протона і, отже, реабсорбцію бікарбонату натрію. Ці продукти викликають витікання сечі бікарбонату, а також хлориду натрію. Однак чистий діуретичний ефект є досить помірним через значну реабсорбцію в нижчих сегментах нефрону та через метаболічний ацидоз, спричинений втратою бікарбонату в сечі. Через велику кількість гідрокарбонату натрію, що надходить у дистальні сегменти нефрону, та гіперальдостеронізм, спричинений виснаженням обсягу, стимулюється екскреція калію і CAI часто індукують гіпокаліємію.
2.2 Широка висхідна гілка бухти Генле
У широко висхідній гілці петлі Генле приблизно 25% відфільтрованого натрію активно реабсорбується апікальним котранспортом Na-K-2Cl. Активність цього транспортного білка спеціально пригнічується "петльовими діуретиками" (фуросемідом, буметанідом), які надають дуже потужний салідіуретичний ефект. Оскільки реабсорбція кальцію в петлі Генле по суті пасивна, діуретики петлі також пригнічують реабсорбцію кальцію і збільшують екскрецію кальцію з сечею.
2.3. Дистальна звивиста трубка
У дистальній звивистій трубці приблизно 5% відфільтрованого натрію активно реабсорбується апікальним котранспортом Na-Cl. Це спеціально пригнічується діуретиками «тіазиду» (лідер: гідрохлоротіазид, HCTZ). Завдяки своїй фармакокінетиці ці препарати мають тривалу дію, що сприяє секреторному градієнту калію, частому джерелу гіпокаліємії. Тіазиди також здатні посилювати реабсорбцію кальцію в цьому сегменті нефрону та надавати гіпокальциуретичну дію.
2.4. Коркова збірна трубка
У кортикальній збірній трубці амілорид та спіронолактони мають слабкий натрійуретичний ефект, оскільки лише 3% відфільтрованого навантаження Na досягає цього трубчастого сегмента.
Амілорид та триамтерен, споріднений препарат, блокують верхівкову натрієву протоку (ENaC). Через зменшення світлової електронегативності ці 2 продукти також зменшують секрецію протону та калію (звідси і назва "калійзберігаючі діуретики").
Спіронолактон (“антіальдостерон”) є конкурентним антагоністом мінералокортикоїдних рецепторів (МР). Цей продукт має комплексний ефект, що призводить до пригнічення реабсорбції натрію. Основна різниця в дії цих продуктів пов’язана з тим, що ефект спіронолактонів тим більше помітний, що концентрація циркулюючого альдостерону висока («гіперальдостеронізм»), тоді як амілорид надає постійний ефект, незалежно від концентрації альдостерону в циркуляції.
Ці діуретики мають загальну низьку діуретичну активність, тому їх зазвичай використовують у поєднанні з петльовим діуретиком або тіазидом, або для зменшення втрат калію, або для збільшення чистого діуретичного ефекту при тугоплавкому набряку.
2.5. Внутрішня мозкова трубка для збору
У внутрішню трубку для збору мозоля втручається від 1 до 2% реабсорбції натрію. Інтерес цього сегмента полягає в його розташуванні, безпосередньо за кінцевою сечею, що дозволяє остаточно регулювати баланс натрію в організмі. Фізіологічно передсердний натрійуретичний пептид (ANP) та уроділатин (натрійуретичний пептид, структурно пов’язаний з ANP, але синтезований у нирках) діють на цей сегмент, пригнічуючи реабсорбцію натрію.
Інгібітори атріопептидази, що підвищують концентрацію в місцях дії передсердного натрійуретичного пептиду (АНП), є новим класом перорально активних діуретиків, що зараз розробляються.
Рисунок 1: Діаграма нефрону з місцями реабсорбції натрію, точками впливу діуретиків та їх молекулярними механізмами дії.
Таблиця 1: Основні діуретики відповідно до їх фармакологічного класу, спеціальності та дозування
| Інгібітори карбоангідрази | Ацетазоламід (Diamox ®) 250 мг PO | за показанням |
| Ацетазоламід 500 мг в/в | за показанням | |
| Петлеві діуретики | Фуросемід (Lasilix®) 20 - 40 - 60 - 500 мг PO | за показанням |
| Фуросемід 20 - 250 мг в/в | за показанням | |
| Буметанід (Burinex®) 1 - 5 мг перорально | за показанням | |
| Буметанід 0,5 - 2 - 5 мг в/в | за показанням | |
| Піретанід (Eurelix®) 6 мг перорально | 1 cp/d | |
| Тіазиди та пов'язані з ними | Гідрохлоротіазид (Esidrex®) 25 мг перорально | 1/2 - 1 cp/d (HTA) |
| Індапамід (Fludex®) 1,5 мг ЛП | 1 cp/d (HTA) | |
| Блокатор ENaC | Амілорид (Modamide®) 5 мг перорально | за показанням |
| Анти-альдостерон | Спіролактон (Aldactone®) 50 - 75 мг перорально | за показанням |
| Канреноат калію (солюдактон) 100-200 мг в/в | За показанням | |
| Асоціації | Спіронолактон 25 мг + альтизид 15 мг перорально = альдактазин® | за показанням |
| Фуросемід 20 мг + спіронолактон 50 мг перорально = Aldalix® | за показанням | |
| Гідрохлоротіазид 50 мг + амілорид 5 мг РО = Moduretic® | 1/2 cp/d (HTA) | |
| Фуросемід 40 мг + амілорид 5 мг перорально = Lorigène® | 1-2 cp/D |
3. Показання
Основними показаннями до діуретиків є лікування перманентної есенціальної артеріальної гіпертензії та лікування затримки солі та води з клінічним набряком або без нього.
3.1 Високий кров'яний тиск
Діуретики знижують артеріальний тиск у пацієнтів з гіпертонічною хворобою за механізмом, який ще недостатньо визначений, але вимагає зменшення об’єму крові. Звичайною метою є досягнення поступового зниження артеріального тиску, не викликаючи різких змін об’єму крові.
Зазвичай це досягається за допомогою «тіазидних» діуретиків. Застосування низьких доз тіазидів (еквіпотентних 25 або 12,5 мг на добу гідрохлоротіазиду, Esidrex®) зменшує більшість побічних ефектів, не знижуючи антигіпертензивної ефективності. Діуретики є хорошим підходом для лікування високого кров’яного тиску, пов’язаного із затримкою натрію, як це часто буває при ожирінні та цукровому діабеті 2 типу.
4. Детермінанти діуретичної відповіді
Ефективність діуретику залежить від кількох факторів, зокрема місця дії, тривалості дії та споживання натрію в раціоні.
Натрійуретичний ефект та негативація натрієвого балансу проявляються протягом перших днів після початку лікування. З третього дня натрійуретична реакція зменшується на 40% порівняно з реакцією, отриманою при першій дозі. Потім досягається новий стан рівноваги, коли екскреція натрію дорівнює споживанню натрію в їжі. Підтримка негативного балансу натрію забезпечується продовженням лікування діуретиками. Це явище, відоме як "втеча" від дії діуретиків, пов'язане з втручанням фізіологічних факторів адаптації, внутрішньониркових, але також системних, таких як активація ренін-ангіотензинової системи. Як результат, дуже важко отримати негативування натрієвого балансу діуретиками, не забезпечуючи спільне обмеження споживання натрію в їжі, особливо у випадку набрякових синдромів.
Оптимальна доза діуретичної терапії залежить від показань.
Для набрякових синдромів корисна доза часто велика, визначається поступовим збільшенням одиничної дози до досягнення бажаного діуретичного ефекту («титрування»). Деякі набряклі синдроми можуть бути стійкими до звичайних доз петльових діуретиків. Тоді сечогінна реакція часто обмежується зменшенням виведення діуретику з сечею і, отже, недостатньою концентрацією в просвіті канальців у місці дії. Ці аномалії виведення діуретиків, як правило, пов’язані зі зменшенням ниркової перфузії та зниженням канальцевої секреції, що само по собі є наслідком важкої гіпоальбумінемії або накопичення органічних аніонів у плазмі. Ці органічні аніони (креатинін при нирковій недостатності, жовчні кислоти при цирозі печінки) конкурують з діуретиком за проксимальну канальцеву секрецію.
Взаємозв'язок між швидкістю виведення фуросеміду та підвищеною екскрецією натрію з сечею у нормального суб'єкта та пацієнта із застійною серцевою недостатністю (ХСН). Немає діуретичної реакції на швидкість секреції фуросеміду менше 10 мкг/хв. Потім збільшення виведення натрію залежить від дози, доки не виникає ефект плато при виведенні фуросеміду більше 400 мкг/хв. При однаковому виділенні з сечею фуросеміду у пацієнтів із ХСН спостерігається нижча екскреція натрію з сечею через посилену реабсорбцію натрію в інших сегментах нефрону.
При нирковій недостатності ефективні лише петлеві діуретики. Майже завжди необхідно збільшувати дози петльових діуретиків, іноді значно: еквіпотентні дози 250 або 500 мг перорального фуросеміду можуть знадобитися при запущеній нирковій недостатності.
5. Ускладнення лікування діуретиками
Ці ускладнення можна схематично розділити на два типи: (1) ускладнення, пов’язані з хімічною структурою молекули, або (2) ускладнення, пов’язані з фармакологічним способом дії, тобто діуретичним ефектом.
5.1 Ускладнення, пов'язані з хімічною структурою
Ускладненнями, пов’язаними з хімічною структурою, є головним чином випадки гіперчутливості (шкірні реакції, гостра інтерстиціальна нефропатія) з тіазидами та петлевими діуретиками.
Петлеві діуретики відповідають за ототоксичність, особливо у дуже високих дозах або в поєднанні з іншими ототоксиками, такими як аміноглікозиди.
Ендокринні розлади (дисменорея, гінекомастія) виникають із спіронолактонами.
5.2 Ускладнення, пов’язані з фармакологічним способом дії
Найбільш частими та потенційно найсерйознішими ускладненнями є порушення гідратації та електролітів, пов'язані з діуретичним ефектом. Всі ці ускладнення виникають протягом перших двох тижнів лікування. І навпаки, коли споживання солоної води та доза діуретику не змінюються, нормальні показники креатиніну, натрію та калію в плазмі крові після 15 днів лікування після цього зазвичай залишаються незмінними.
виснаження об’єму можна побачити, коли початкова діуретична реакція занадто велика. Виснаження об’єму може ускладнитися гіпоперфузією тканин та функціональною нирковою недостатністю. Ці відхилення можуть виникати навіть тоді, коли периферичні набряки зберігаються, оскільки втрата натрію в сечі відбувається швидше, ніж мобілізація натрію, накопиченого в інтерстиції.
Частота та тяжкість захворювання гіпокаліємія значною мірою залежать від дози та тривалості дії натрійуретику. Гіпокаліємія частіша і важча при високих дозах тіазидних діуретиків, особливо при тривалому виведенні. Дієта, багата сіллю або, навпаки, метаболічним алкалозом, пов’язана із скороченням об’єму, також є чинниками, що сприяють. Ризик гіпокаліємії, по суті, є аритмогенним, зокрема за наявності сприятливих обставин: наявна хвороба серця, гіпертрофія лівого шлуночка, дигіталіс або антиаритмічне лікування, гіпомагніємія (що часто пов’язано з тим, що петльові діуретики та тіазиди збільшують виведення ниркового магнію). З іншого боку, довгостроковий метаболічний ризик (діабетогенний ефект, гіперхолестеринемія) є незначним, за умови систематичного запобігання або корекції гіпокаліємії (обмеженням максимальної дози до 12,5 або 25 мг гідрохлортіазиду та/або за допомогою комбінації тіазидів -амілориду середня доза, Moduretic® 1/2 таб/д).
Гіпонатріємія виникає переважно на початку лікування і майже виключно з діуретиками тіазидного типу. З цим майже завжди є сприятливі обставини (занадто сувора безсольова дієта, рясні напої, набряковий синдром із скороченням обсягу).
гіперурикемія є відносно поширеним під час терапії діуретиками (тіазиди та петльові діуретики). Він відображає канальцеву реабсорбцію уратів, пов’язану з виснаженням об’єму. Ця гіперурикемія не має наслідків, і коли вона протікає безсимптомно, не вимагає гіпоурікемічного лікування (за винятком випадків асоційованої подагри).
гіперкаліємія, часто асоціюється з метаболічним ацидозом, спостерігається лише з «дистальними» діуретиками (амілорид, тріамтерен, спіронолактон). Часто є пов'язаний фактор, що сприяє: ниркова недостатність, діабет, гіпоальдостеронізм, добавки хлористого калію. Ризик гіперкаліємії особливо важливий у разі одночасного лікування препаратом, що інгібує ренін-ангіотензинову систему (інгібітор АПФ або ARB2), нестероїдним протизапальним препаратом (включаючи COXIB), гепаринами (стандартними або НМГ), антикальциневринами (циклоспорин, такролімус) або високі дози триметоприму (містяться в Bactrim®). Тому дистальні «калійзберігаючі» діуретики формально протипоказані при нирковій або наднирковій недостатності.
Інгібітори карбоангідрази індукують діурез бікарбонату, натрію та калію. На додаток до гіповолемії, ризик передозування пов'язаний ізгіпокаліємічний метаболічний ацидоз.