Негативні мієлопроліферативні новоутворення BCR-ABL - Сторінка 2 з 2 - Журнал Galenus

Мієлофіброз (МФ)

Це захворювання кісткового мозку, що характеризується утворенням фіброзної тканини, подібної до рубців, що впливає на нормальну продукцію клітин крові.

етіопатогенез

MFP вважається окремим NMP, і залежно від ступеня фіброзу кісткового мозку його можна розділити на: ранній MF (префібротичний MF) та розвинутий MF, це є стадією самого MFP.

І PV, і TE можуть переходити до обох MF (звані MF після PV або MF після TE, або вторинні MF). Вторинна MF клінічно не відрізняється від первинної MF.

сторінка

На ранніх стадіях колагенові волокна майже не зустрічаються, і більшість пацієнтів не виявляє ознак або симптомів. Ранній мієлофіброз характеризується доброякісними проявами. Крім того, рання МФ може бути подібною до ФВ та ТЕ, оскільки елементи крові можуть бути підвищеними, виключення цього висновку є важливим для встановлення діагнозу.

Розширені фази МФ характеризуються відкладеннями ретикуліну та організацією колагенових волокон у товстих пучках. Фіброзна тканина з часом заповнює кістковий мозок, в результаті кістковий мозок менш здатний виробляти клітини крові, і клітини крові не можуть рости належним чином. В результаті селезінка, а іноді і печінка намагаються взяти на себе функцію кісткового мозку, і вони збільшаться. Насправді хворобу раніше називали мієлоїдною метаплазією з мієлофіброзом (МММ), саме тому, що селезінка перетворюється на орган кровотворення на тлі фіброзу хребта. Часто у пацієнтів спостерігається багато симптомів, спричинених збільшенням селезінки та низьким рівнем клітин крові.

Прискорена фаза ФМ - це фаза переходу в гострий мієлоїдний лейкоз, що характеризується підвищеним відсотком пухирів (10-19%).

Симптоми викликані спленомегалією, анемією та запальними процесами. У свою чергу, запалення викликає появу таких конституційних симптомів, як лихоманка, нічне потовиділення та свербіж [11].

Спленомегалія майже універсальна (> 80%) з помірним та масивним зростанням. Збільшена селезінка спричиняє біль у животі, дискомфорт у животі (у лівому підребер'ї), диспепсію та нудоту через подразнення сусідніх тканин. Стиснення шлунка викликає раннє насичення. Гепатомегалія поширена, але менш важка, ніж спленомегалія [6].

Як і при PV та TE, мікро- та макросудинні патологічні процеси можуть викликати проблеми з концентрацією уваги, запаморочення, головний біль, запаморочення, оніміння, поколювання та безсоння. Однак пацієнти часто скаржаться на втому, втрату ваги та нічну пітливість [6].

Приблизно у 20-30% пацієнтів з ФМ діагностується в префібротичній фазі, клінічні ознаки подібні до ознак ТЕ, а у 70-80% пацієнтів діагностуються у фіброзній фазі [6].

Діагностичні критерії при ранніх (префібротичних) МФ та прогресуючих МФ подібні. Відмінності визначаються ступенем ретикулінового та/або колагенового фіброзу та наявністю лейкоеритробластозу у розвиненому МФ на відміну від початкового МФ.

У той час як префібротичний МФ характеризується відсутністю колагенових або ретикулінових волокон, розвинений МФ відрізняється наявністю ретикуліну 2 та 3 ступеня та/або фіброзу колагену та екстрамедулярного кровотворення в печінці та/або селезінці [5,7, 8].

У більшості пацієнтів з префіброзним МФ спостерігається тромбоцитоз, тому диференціальний діагноз з ТЕ буде проведений шляхом проведення біопсії кісткового мозку [7].

Інші основні критерії включають проліферацію атипових мегакаріоцитів кісткового мозку, що супроводжується фіброзом 0 або 1 ступеня при префіброзному МФ та 2 або 3 ступеня при розвиненому МФ, невідповідність критеріям ВООЗ щодо інших мієлоїдних новоутворень, виявлення мутацій драйверів одного з трьох генів. (JAK2, CALR та MPL) або інший клональний маркер (соматичні мутації, крім драйвера генів JAK2, CALR або MPL), або відсутність ознак реактивного ретикулінового фіброзу, вторинного до інфекцій, аутоімунних захворювань чи інших запальних станів хронічний [5,7,8].

Розподіл типів мутацій драйверів подібний до розподілу в TE. Мутація JAK2 V617F присутня у 60-65% пацієнтів, мутація CALR у 20-25% та мутація MPL у 5%. Приблизно у 10-15% пацієнтів ці мутації відсутні, і ця категорія пацієнтів на практиці називається "з потрійним негативним статусом" [5,7,8].

Часто у пацієнтів із СН спостерігаються додаткові мутації, з мутацією водія або без неї. Такими додатковими мутаціями, які частіше трапляються в генах, є ASXL1, EZH2, TET2, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, SF3B1. Зокрема, мутації ASXL1, EZH2, IDH1/2, SRSF2 та U2AF1 визначають підгрупу пацієнтів з високим молекулярним ризиком, що забезпечує агресивний перебіг захворювання та зменшення тривалості життя.

До незначних критеріїв діагностики МФ належать:

  • анемія, не пов’язана з іншим станом;
  • підвищення рівня лейкоцитів у сироватці крові (> 11 × 10 9/л);
  • пальпується спленомегалія;
  • підвищення рівня сироваткової лактатдегідрогенази (ЛДГ) вище нормальної верхньої межі;
  • лейкоеритробластоз (наявність незрілих форм еритроцитів і білих кров'яних тілець у периферичній крові), лише для поглиблених ФМ.

Встановлення діагнозу МФ полягає у виконанні всіх 3 основних критеріїв та принаймні одного другорядного критерію, підтвердженого двома послідовними визначеннями.

До терапевтичної стратегії слід підходити ретельно відповідно до індивідуальних потреб пацієнтів. У деяких випадках для пацієнтів, які не виявляють симптомів під час діагностики, підхід «чекай і слідуй» є найбільш доцільним. В інших випадках інгібітори JAK або клінічні випробування є життєздатними варіантами лікування [12].

Лікування анемії включає:

  • регулярне переливання крові: може збільшити кількість еритроцитів і зменшити симптоми, пов’язані з анемією, такі як втома та слабкість;
  • даназол;
  • кортикостероїди (преднізон);
  • еритропоетин;
  • талідомід: сьогодні рідко застосовується через токсичність та помірну ефективність.
  • леналідомід: рекомендується пацієнтам із СН із делецією 5q [5,9].

Лікування спленомегалії включає:

  • руксолітиніб (інгібітор JAK2): є єдиним затвердженим пероральним засобом, що вводиться для зменшення об’єму селезінки та поліпшення якості життя у пацієнтів з ФМ [9];
  • азацитинід: нові дані підтверджують використання азацитидину з руксолітинібом у пацієнтів із збільшеною кількістю пухирів (прискорена фаза МФ);
  • інші стратегії: базувалися на поліпшенні цитопенії шляхом поліпшення фіброзу хребта або інших механізмів. Це важливо, оскільки цитопенія є найпоширенішою причиною припинення лікування руксолітинібом [13];
  • спленектомія;
  • променева терапія: рекомендується, коли спленектомія не є можливим.

Пересадка кісткового мозку

Ризики, пов'язані з трансплантацією, будуть встановлені з урахуванням загального ризику супутньої патології, віку пацієнта, попередніх переливань (понад 20 одиниць) та значної спленомегалії [12,14]. Трансплантація стовбурових клітин (SCT) враховуватиме генетичні фактори та сумісність донорів. Лікування повинно бути адаптоване до розвитку хвороби [14].

Еволюція та ускладнення

МФ має поганий прогноз, незалежно від того, первинна вона це або вторинна. Середня тривалість життя становить 6-7 років з моменту встановлення діагнозу. Однак існує велика варіативність залежно від факторів ризику, які має кожен пацієнт. Як я вже говорив, існують певні типи генетичних мутацій, які пов’язують виживання лише 2 роки з моменту встановлення діагнозу, тоді як інші пацієнти мають дуже хорошу виживаність. MF може перерости в гострий мієлоїдний лейкоз, при цьому швидкість прогресування цього часто летального стану є найвищою серед негативних для BCR-ABL негативних факторів.

Моніторинг пацієнтів з НМП

Сімейні лікарі відіграють важливу роль у догляді за хворими на НМП, починаючи з виявлення спленомегалії та відхилень у гемолейкограмі (анемія або збільшення кількості лейкоцитів). Догляд передбачає докладання всіх зусиль для поліпшення якості життя шляхом полегшення симптомів та попередження та лікування ускладнень, які можуть виникнути внаслідок хвороби або лікування [6].

Пацієнта слід інформувати про перебіг захворювання та серцево-судинні фактори ризику (куріння), з якими слід ретельно керувати. Щоденна фізична активність, а також здорове харчування показані для підтримки нормальної ваги та м’язової маси, а також для підтримки рівня холестерину та цукру в крові в межах норми [5,15].

Слід лікувати оборотні серцево-судинні фактори ризику (гіпертонія, гіперхолестеринемія, діабет). Слід уникати протизапальних препаратів, оскільки вони збільшують ризик кровотечі [6]. Гематолог, що спеціалізується на НМП, надасть пацієнту всю інформацію, пов’язану із захворюванням та його лікуванням.

Діагностика NMP - справжній виклик, але для поліпшення якості життя можна багато чого зробити. Навчання через медичних працівників може покращити стан захворювання та створити чіткішу перспективу для пацієнтів щодо НМП, а також продовжити виживання [6].

Перед початком лікування слід провести повний аналіз крові, включаючи лейкоцитарну формулу. Деяким пацієнтам також рекомендується моніторинг рівня ліпідів та ЛДГ. Гематологічні маркери пацієнтів з ПВ із підвищеним гематокритом слід контролювати щонайменше 3 місяці. У пацієнтів, які проходять цитотоксичну терапію гідроксисечовиною, слід проводити аналіз крові кожні 8-12 тижнів [6].

Тестування мутацій JAK2, CALR та MPL

Тестування мутацій JAK2, CALR та MPL доступне в нашій країні в декількох лабораторіях. Доктор Адріан Трифа представив у Клуж-Напоці генетичне тестування на мутацію JAK2 V617F у 2008 році, на мутації MPL у 2013, на мутації CALR у 2014 та на мутації екзону 12 гена JAK2 у 2018 році. Протягом усього цього часу вони були протестовані для цих мутацій понад 5000 пацієнтів із підозрою на НМП. Тестування мутацій драйверів, характерних для NMP, не підтримувалось і не підтримується жодною програмою, розробленою Міністерством охорони здоров'я або Національним будинком медичного страхування. Нова гуманітарна асоціація для них (NEI) надає фінансову підтримку для тестування мутацій, характерних для NMP, з 2018 року. На сьогоднішній день понад 1000 пацієнтів скористались генетичним тестуванням на ці мутації. Це частина загальних напрямків асоціації NEI, а саме фінансова підтримка пацієнтів, які потребують генетичного тестування, будь то пацієнти з діагнозом класичних генетичних захворювань або пацієнти з різними видами раку крові.

висновки

Поліцитемія вірусна (PV), есенціальна тромбоцитемія (TE) та первинний мієлофіброз (MFP) є найпоширенішими типами BCR-ABL негативного NMP. Основний діагностичний критерій НМП базується на дослідженні кісткового мозку, визначенні соматичних мутацій у 3 генах (JAK2, CALR та MPL), а також на клінічних, гематологічних та патологічних критеріях.

Терапія НМП заснована на оцінці таких факторів ризику, як вік, згустки крові, серцево-судинні фактори ризику, висока кількість тромбоцитів та лейкоцитоз. Серед препаратів, що вводяться, є аспірин для зниження ризику тромбозів, циторедукційна терапія для зменшення проліферації клітин крові та інгібітори JAK. Серед інгібіторів JAK руксолітиніб (інгібітор JAK2) є єдиною пероральною терапією, затвердженою для зменшення об’єму селезінки та поліпшення якості життя у пацієнтів із СН.