Нератиніб - застосування, ефект, побічні ефекти Жовтий список

Активна речовина нератиніб використовується для лікування HER2-позитивного раку молочної залози (раку молочної залози). Кажуть, що інгібітор тирозинкінази зменшує ризик рецидивів після терапії трастузумабом.

побічні

застосування

Ліки, що містять активну речовину нератиніб (Nerlynx), застосовуються для розширеного ад'ювантного лікування ранніх позитивних до гормонів рецепторів гормону та надмірно вираженого HER2, якщо лікування на основі трастузумабу проводилось менше року тому.

Тип програми

Нератиніб призначений для перорального застосування, і його бажано приймати під час їжі вранці.

фармакологія

Фармакодинаміка

Активний інгредієнт нератиніб є незворотним інгібітором тирозинкінази вірусного гомолога онкогенного еритробластичного лейкозу (ERBB), який блокує передачу сигналу мітогенних факторів росту через ковалентне, високоафінне зв'язування з сайтом зв'язування АТФ 3 рецепторів епідермального фактора росту (EGFR). Зв’язування призводить до тривалого гальмування цих шляхів, що стимулюють ріст, при раку молочної залози, підсиленому HER2, або надмірно вираженому.

Фармакокінетика

Поглинання

Всмоктування після перорального прийому 240 мг нератинібу було повільним, а пікові концентрації у плазмі крові спостерігались приблизно через 7 годин після введення. Попадання всередину з їжею збільшило Cmax та AUC приблизно на 17% та 23% відповідно, порівняно з введенням натщесерце. Пероральна доза 240 мг нератинібу, прийнятого під час прийому їжі з високим вмістом жиру, збільшувала як Cmax, так і AUC приблизно на 100%.

розподіл

Зв’язування з білками плазми та ковалентним зв’язуванням із сироватковим альбуміном людини (HSA) було більше 98% та не залежало від концентрації. Нератиніб зв’язується переважно з HSA та α1-кислотним глікопротеїном людини (AAG). Згідно з дослідженнями in vitro, нератиніб є субстратом для P-глікопротеїну (Pgp) і, із зафіксованим значенням IC50> 10 мкМ, не виявляв потужного пригнічення активності транспортера витікань BSEP. При 10 мкМ нератиніб, здається, інгібував транспортери викиду BCRP. Нератиніб не чинив інгібуючої дії на транспортери поглинання OATP1B1 * 1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 та OCT2 із зазначеними значеннями IC50> 10 мкМ. Нератиніб мав інгібуючу дію на транспортер поглинання OCT1 зі значенням IC50 2,9 мкМ.

Біотрансформація

Нератиніб метаболізується переважно CYP3A4 та меншою мірою флавінвмісною монооксигеназою (FMO). Циркулюючі метаболіти нератинібу включають: Піридин-N-оксид (M3), N-диметил-нератиніб (M6), нератиніб-диметиламін-N-оксид (M7) та сліди гідроксил-нератиніб-N-оксиду та нератиніб-біс-N-оксиду (M11). Показано, що метаболіти М3, М6, М7 та М11 мають потенції, подібні до нератинібу, у ферментах in vitro (аналізи зв’язування) або клітинні аналізи проти клітин, що експресують ERBB1, ERBB2 (HER2) та ERBB4.

елімінація

Очевидний період напіввиведення нератинібу становив 17 годин після одноразового прийому.

дозування

Рекомендована добова доза нератинібу становить 240 мг. Цю дозу слід приймати всередину один раз на день протягом року. Лікування слід розпочинати протягом одного року після завершення терапії трастузумабом.

Побічні ефекти

Найпоширеніші побічні ефекти при лікуванні нератинібом включають:

  • Діарея (93,6%)
  • Нудота (42,5%)
  • Виснаження (27,3%)
  • Блювота (26,8%)
  • Біль у животі (22,7%)
  • Висип (15,4%)
  • Втрата апетиту (13,7%)
  • Біль у верхній частині живота (13,2%)
  • Стоматит (11,2%)
  • М'язові спазми (10,0%)

Взаємодія

Наступні сполуки можуть взаємодіяти з Nerlynx при одночасному застосуванні:

  • Інгібітори та індуктори CYP3A4/Pgp
  • Інгібітори протонної помпи, антагоністи рецепторів Н2 та антациди, оскільки розчинність і, отже, поглинання нератинібу залежить від значення рН
  • Гормональні контрацептиви
  • Інгібітори протеїну стійкості до раку молочної залози (наприклад розувастатин та сульфасалазин)
  • Pgp-субстрати з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, дабігатран, дигоксин та фексофенадин)

Протипоказання

Нератиніб не можна застосовувати у:

  • Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якого іншого середовища
  • Одночасне введення сильних індукторів CYP3A4 та Pgp, таких як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum), рифампіцин
  • Одночасне введення м’яких інгібіторів CYP3A4/Pgp, таких як B. флуконазол, дилтіазем, верапаміл, еритроміцин
  • Тяжка печінкова недостатність (Child Pugh C)

Вагітність/лактація

вагітність

Поки що немає досвіду застосування нератинібу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали летальність ембріона/плода та вади розвитку у плода. Потенційний ризик для людини невідомий. Нератиніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо клінічний стан жінки не вимагає лікування нератинібом.

Лактація

Невідомо, чи нератиніб виділяється з грудним молоком. Не можна виключати ризик для грудного вигодовування. Потрібно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення прийому нератинібу. Слід враховувати як користь нератинібу для матері, так і важливість грудного вигодовування для дитини

Вміння керувати автомобілем

Нератиніб має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Втомність, запаморочення, зневоднення та непритомність повідомляються як побічні ефекти при застосуванні нератинібу. Клінічний стан пацієнта слід враховувати при оцінці його здатності виконувати завдання, що вимагають судження, рухових або когнітивних навичок.

Альтернативи

Терапія раку молочної залози включає наступні стратегії:

  • Пригнічення росту клітин шляхом Блокада рецепторів з використанням антитіл HER2 (трастузумаб, пертузумаб) або комбінації антитіл Her2 з хіміотерапією (T-DM1)
  • Інгібування росту клітин шляхом Порушення передачі сигналу використання інгібітора тирозинкінази (лапатиніб)
  • Пригнічення росту клітин шляхом Порушення шляху передачі сигналу mTOR інгібіторами mTOR (еверолімус)
  • Пригнічення росту клітин шляхом Інгібування кінази CDK4/6 через інгібітор CDK4/6 (пальбоцикліб)
  • Пригнічення судинного росту (Пригнічення ангіогенезу) з використанням антитіл VEGF (бевацизумаб)