Ниркова глюкозурія - швейцарський медичний огляд
резюме
Глюкозурія ниркового походження виникає на тлі нормоглікемії. Мутації в котранспортері SGLT2 відповідають за сімейну ниркову глюкозурію, при якій глюкозурія є постійною та ізольованою. Асоціація ниркової глюкозурії з іншими проявами проксимальної канальцевої дисфункції вказує на синдром Фанконі. Ця генералізована проксимальна тубулопатія вимагає хронічного лікування. Основною його причиною у дітей є цистиноз, а у дорослих - наркотики та парапротеїни. Останнім часом було досягнуто прогресу в розумінні механізмів проксимального канальцевого транспорту розчинених речовин і низькомолекулярних білків. Вони розглянуті в цій статті.
Вступ
Роль проксимальних ниркових канальців (ПТ) є центральною у підтримці гомеостазу глюкози, основного джерела енергії мозку та м’язів, шляхом реабсорбції всієї відфільтрованої глюкози. Глюкозурія, що визначається як екскреція глюкози із сечею понад 2,75 ммоль/добу або 500 мг/добу, зазвичай виявляється в контексті гіперглікемії у пацієнта з діабетом. На відміну від цього, ниркова глюкозурія виникає в контексті нормоглікемії. Причиною є проксимальний канальцевий дефект реабсорбції глюкози. Ця аномалія може бути ізольованою або пов’язана з іншими проявами проксимальної канальцевої дисфункції.
Пацієнт 1
34-річний пацієнт скаржився з підліткового віку на поєднання слабкості, холодного потовиділення та періодичної поліурії-полідипсії. Під час вагітності на тест-смужці виявляють глюкозурію (++++) і визначають її кількісно в 80 г/24 години. Підозрюючи гестаційний діабет, проводять тест на індуковану гіперглікемію. Це виявляється нормою. Додатковий аналіз крові та сечі нічим не відрізняється. Про симптоматичну денну ортостатичну гіпотензію свідчить запис 24-годинного АТ (Remler). Рівень реніну/альдостерону в плазмі в 4,5 рази перевищує норму.
Пацієнт 2
15-місячного малюка госпіталізують з підозрою на інавгураційний діабет через поліурію-полідипсію, глюкозурію на щупі та порушені графіки зростання. Сімейна історія нічим не примітна. Рівень глюкози в крові натще і після їжі знаходиться в межах норми. Аналіз крові такий: калій 2,8 ммоль/л (3,6-5,4 ммоль/л), фосфат 0,73 ммоль/л (1,1-2,5 ммоль/л), кальцій 2, 25 ммоль/л (2,1-2,5 ммоль/л), креатинін 32 мкмоль/л (21-36 мкмоль/л), рН 7,32 (7,35-7,45), HCO3 12 ммоль/л (21-28 ммоль/л) і хлор 109 ммоль/л (95-111 ммоль/л) . На смузі протеїнурія 1 г/л та глюкозурія ≥ 55 ммоль/л (13,7 г/л). У плямі із сечею фракція виведення фосфату 36% (5-15%) та співвідношення білок/креатинін 556 г/моль (n: 9-45). Загальна амінокислотурія виявляється у 24-годинній сечі. Рахіт, виявлений на рентгені кісток кисті.
Функції проксимальних ниркових канальців
Реабсорбція води, розчинених речовин та амінокислот
У нормальній ситуації щіткова облямівка епітеліальних клітин ТП (фіг.1) реабсорбує половину води та натрію, а також майже всю глюкозу (близько 180 г/добу), фосфати, амінокислоти та інші органічні речовини. розчинені речовини, відфільтровані клубочками.
Цей активний транспорт розчинених речовин та амінокислот в основному поєднується з транспортом натрію за допомогою специфічних котранспортерів (рисунок 2). 1 Необхідна енергія опосередковано забезпечується градієнтом концентрації натрію залежно від насоса Na/K-ATPase, розташованого на базолатеральній мембрані. Виробництво аденозинтрифосфату (АТФ), життєво важливого джерела енергії для клітини, вимагає цілісності дихального ланцюга мітохондрій та достатньої внутрішньоклітинної концентрації фосфатів. 2
Реабсорбція низькомолекулярних білків
Через клубочковий фільтр зазвичай проходить певна кількість низькомолекулярного білка (PBPM). Вони реабсорбуються ендоцитозом на сегментах 2 та 3 ТП (рис. 3) після зв’язування з мультилігандними рецепторами мегаліном та кубіліном (табл. 1). Комплекс ліганд/рецептор інтерналізується в лунках клатрину, які відокремлюються від мембрани, утворюючи клатринові пухирці. 3 Потім вони еволюціонують в ендосоми, в яких під впливом закислення, що залежить від електрогенного обмінника Cl -/H + мембрани CIC5, відбувається дисоціація ліганд/рецептор, що дозволяє рециркулювати мегалін і кубілін до апікальної мембрани і направляти ліганди до лізосом.
Основні ліганди мегаліну та кубіліну
Трансмембранний транспорт глюкози
Верхівкова мембрана
Більшість глюкози, відфільтрованої (90%) клубочками, реабсорбується через котранспортер натрію/глюкози SGLT2 (ген SLC5A2) з низькою спорідненістю/високою ємністю, розташовану вздовж сегментів S1 та S2 ТР (рис. 4). Решта глюкози реабсорбується вниз за течією котранспортером SGLT1 (ген SLC5A1) з високою спорідненістю/низькою ємністю, розташований нижче за течією на сегменті S3. Енергія, необхідна для цього транспорту, забезпечується насосом Na/K-ATPase, розташований біля базолатеральної мембрани. 4 Таким чином, за нормальних умов глюкозурія відсутня. SGLT1 також є основним кишковим транспортером глюкози та галактози.
Апікальний транспорт глюкози може адаптуватися до збільшення відфільтрованого навантаження глюкози до рівня глюкози в крові 11 ммоль/л, що відповідає максимальному транспорту глюкози. Крім цього, з’явиться глюкозурія (табл. 2). Цей поріг може знижуватися у разі гіперфільтрації (одиночна нирка, вагітність) та підвищуватися у разі хронічної ниркової недостатності (ХНН).
Напівкількісні пороги глюкозурії, виявлені смужкою Multistix 10 SG
Базо-латеральна мембрана
Коли його внутрішньоклітинна концентрація перевищує концентрацію інтерстицію, глюкоза пасивно дифундує з клітини через транспортер GLUT2 (ген SLC2A2), розташований вздовж сегментів S1 та S2 ТР, та GLUT1 (ген SLC2A1), розташований на рівні відрізок S3. GLUT2, який також транспортує галактозу, також експресується на мембрані гепатоцитів, β-клітин підшлункової залози та ентероцитів. GLUT1 сильно експресується на гематоенцефалічному бар'єрі та на мембрані еритроцитів.
Ниркова глюкозурія ізольовані
Мутації SGLT2
Мутації SGLT2 відповідають за сімейну ниркову глюкозурію (GRF), що характеризується постійною, ізольованою глюкозурією, тобто без інших супутніх аномалій сечовипускання, в контексті нормоглікемії. 5 Вплив мутацій, ймовірно, залежить від спільного домінування двох алелів. У разі гетерозиготної мутації глюкозурія є помірною (2/день) та важкою (> 10 г/1,73 м 2/день), якщо є мутація двох алелів. Хоча відфільтроване навантаження глюкози становить 180 г/добу, глюкозурія рідко перевищує 130 г/добу у носіїв мутації обох алелів, що свідчить про можливе втручання неспецифічних транспортерів глюкози у випадку GRF.
GRF - це доброякісна аномалія, яка не впливає на тривалу функцію нирок. 6 Тим не менше повідомлялося про випадки енурезу, поліурії-полідіпсії або поліфагії. Активація RASS (ренін-ангіотензин-альдостеронової системи), вторинна до високого натрійурезу та високого осмотичного діурезу, також можлива, як показано у пацієнта 1. GRF зазвичай виявляється випадково. Його діагноз підтверджується аналізом 24-годинної глюкозурії.
Мутації SGLT1
Мутації SGLT1 викликають ізольовану, періодичну або постійну помірну глюкозурію. 7 У клінічній картині з перших тижнів переважає кишкова мальабсорбція глюкози та галактози.
Мутації GLUT2
Рецесивні мутації або синдром Фанконі-Бікеля відповідають за глікогеноз з гепаторенальною органомегалією, порушення гомеостазу глюкози та непереносимість галактози. 8 У цих пацієнтів спостерігається диспропорційна глюкозурія (> 130 г/1,73 м 2/добу), а також гіперфосфатурний рахіт. Внутрішньоклітинне накопичення моносахаридів та глікогену порушує клітинний енергетичний метаболізм і, отже, певні апікальні транспортери. При помірних формах демонструється лише ізольована глюкозурія.
Пов’язана ниркова глюкозурія
Синдром Фанконі
Синдром Фанконі (СФ) - це часткова або повна дисфункція ПД, яка характерно призводить до глюкозурії, пов’язаної з поліурією, фосфатурії, непридатної для фосфатемії, загальної амінокислотності та протеїнурії, що складається з PBPM. 9 Одночасне виявлення нормоглікемічної глюкозурії та помірної протеїнурії на щупі є дуже підказним. Додатковий аналіз крові та сечі (точковий; 24-годинна сеча) підтвердить діагноз (таблиця 3). Основна етіологія СФ наведена в таблиці 4. Трубкова дисфункція врівноважується лікуванням KCl, фосфатом калію, бікарбонатом натрію та вітаміном D.
Синдром Фанконі: клінічні та параклінічні прояви
Синдром Фанконі: етіологічна класифікація
Участь ключового гравця в клітинному енергетичному метаболізмі (Na/K-ATPase-насос; синтез ATP; мітохондріальний дихальний ланцюг) та/або в шляху ендоцитозу (мегалін, кубілін, CIC5), ймовірно, визначальна у виникненні SF. 10
Патофізіологія
Порушення клітинного енергетичного обміну
Токсини
Введення кадмію щурам блокує насос Na/K-ATPase і виробляє градієнт концентрації натрію, непрямого джерела енергії, необхідного для належного функціонування специфічних носіїв натрію/розчиненої речовини/амінокислоти, розташованих на апікальній мембрані. 11
Аміноглікозиди
Після інтерналізації в клітинах ТП катіонні компоненти аміноглікозидів зв’язуються з негативно зарядженими мембранними фосфоліпідами. Це зв'язування блокує генерацію АТФ, життєво важливого для клітини, зокрема для функціонування апікальних котранспортерів. 12
Противірусні засоби
Токсичність цидофовіру та тенофовіру порушує дихальний ланцюг мітохондрій, клітинний енергетичний метаболізм і, як наслідок, апікальні транспортні функції. 9.13
Залучення шляху ендоцитозу
Мутації рецепторів мегаліну та кубіліну
У нокаутованих мишей з мегаліном розвивається протеїнурія, що складається з PBPM, з великими втратами кальцидіолу та вітаміну А. 3.10 Апікальна експресія та інтерналізація натрій-фосфатного котранспортера NPT2 у відповідь на гормон паращитовидної залози (ПТГ) є ненормальними та призводять до витоку фосфати.
Мутації кубіліну відповідають за протеїнурію, що складається з PBPM, а також за спадкову мегалобластну анемію (хвороба Імерслунда-Гресбека) через відсутність інтерналізації комплексу власних факторів/кобаламіну в кишечнику. 3.10
Мутації гена CLCN5
Мутації цього гена, розташованого в Х-хромосомі та кодуючого електрогенний обмінник CI -/H + CIC5, викликають хворобу Дента. Не вистачає підкислення ендосом, що перешкоджає дисоціації комплексу ліганд/рецептор та рециркуляції мегаліну та кубіліну до апікальної мембрани. 14 У постраждалих хлопчиків присутня протеїнурія, що складається з PBPM, гіперфосфатурії, гіперкальціурії, каменів, нефрокальцинозу та прогресуючої ХНН.
Хвороба легкого ланцюга
Це найчастіша причина СФ у дорослих старше 50 років. 10,15 Дослідження ниркової біопсії виявляє наявність інтрацитоплазматичних включень, які селективно зв’язують анти-каппа антитіло і ультраструктурно відповідають кристалам, розташованим в ендолізосомному відділі. Завдяки своїй стійкості до протеолізу, ці ланцюги κappa накопичуються в ендолізосомальному відділі і порушують шлях ендоцитозу та внутрішньоклітинної торгівлі, спричинюючи появу СФ, ступінь вираженості якої зворотно корелює з l 'IRC.
Дитячий цистиноз
Це рецесивне метаболічне захворювання, за участю гена CTNS. Він кодує білок цистинозин, розташований на мембрані лізосоми, і транспортує цистин до цитоплазми (рис. 5). Його дисфункція викликає повсюдне внутрішньолізосомне накопичення цистину. Інфантильна нефропатична форма проявляється з перших місяців життя СФ глюкозурією, поліурією-полідіпсією, анорексією, а також зривом кривих росту (пацієнт 2). Внутрішньосозове накопичення цистину порушує шлях ендоцитозу та внутрішньоклітинного обігу клітин PTD, пояснюючи SF і CRF. Якщо його не лікувати, стадія термінальної стадії ниркової хвороби досягається приблизно до десяти років. Лікування цистеаміном затримує ниркові прояви захворювання, не попереджаючи їх. 16
Висновок
Глюкозурію слід інтерпретувати відповідно до її контексту норми або гіперглікемії. Сімейна ниркова глюкозурія, постійна та ізольована, є доброякісною аномалією, на відміну від СФ, яка може переростати відповідно до своєї етіології до ХНН. Лише завдяки кращому розумінню суб’єктів та механізмів, що беруть участь у канальцевому транспорті глюкози, інших розчинених речовин та АМР, можна досягти успіхів у профілактиці та лікуванні СФ.
Практичні наслідки
> Відкриття глюкозурії в контексті нормоглікемії вказує на її ниркове походження
> Комбінація нормоглікемічної глюкозурії/помірної протеїнурії на смужці свідчить про синдром Фанконі
> Наркотики та парапротеїни є основними причинами набутого синдрому Фанконі у дорослих
Бібліографія
Анотація
Виникнення глюкозурії за відсутності гіперглікемії є характерним для ниркової глюкозурії. Мутації SGLT2 провокують сімейну ниркову глюкозурію, що характеризується стійкою глюкозурією за відсутності будь-якої іншої канальцевої дисфункції. Ниркова глюкозурія, пов'язана з іншими проксимальними канальцевими дисфункціями, вказує на синдром Фанконі. Ця генералізована дисфункція проксимальних канальців потребує лікування та може прогресувати щодо її етіології до хронічної ниркової недостатності. Розробка та вивчення моделей синдрому Фанконі нещодавно сприяли кращому знанню механізмів, пов'язаних з канальцевим транспортом глюкози та низькомолекулярних білків. У цій статті розглядаються ці останні події.