Нові методи лікування гепатиту С, які орієнтовані, який графік - Swiss Medical Journal
резюме
Вірус гепатиту С (ВГС) є основною проблемою охорони здоров'я; швидкість його виліковування за сучасних методів лікування, на жаль, недостатня, особливо для генотипу 1. Незабаром на швейцарському ринку з’являться нові противірусні препарати прямої дії, що інгібують вірусну протеазу NS3/4A: телапревір та боцепревір. У поєднанні зі стандартним лікуванням пегільованим інтерфероном та рибавірином ці молекули дають змогу збільшити швидкість стійкої вірусологічної відповіді у пацієнтів, інфікованих генотипом 1. Однак ці нові молекули пов’язані з побічними ефектами та лікарськими взаємодіями. лікар первинної ланки.
Вступ
Вірус гепатиту С (ВГС) є головною проблемою охорони здоров'я, оскільки в усьому світі інфіковано близько 180 мільйонів людей; приблизно 54000-78000 людей, заражених у Швейцарії, або приблизно 2000 людей в такій агломерації, як Женева чи Лозанна. Будь-який лікар первинної медичної допомоги стикається або буде стикатися з пацієнтом, інфікованим ВГС, і тому повинен бути в курсі нових терапевтичних розробок у цій галузі.
Після зараження ВГС у більшості пацієнтів розвивається хронічна інфекція з ризиком цирозу приблизно 14-19% через двадцять років еволюції. 1 Цироз, пов'язаний з ВГС, є першим показанням для трансплантації печінки у Швейцарії та в більшості західних країн. Через латентність між ВГС-інфекцією та наступними ускладненнями (цироз, гепатоцелюлярна карцинома, декомпенсація печінки), захворюваність, пов’язана з ВГС, зростатиме протягом наступних десятиліть, особливо якщо частка пацієнтів, які отримують лікування та виліковуються, залишається на нинішніх показниках. 2
Метою лікування ВГС є ерадикація вірусу, яка визначається як відсутність циркулюючої вірусної РНК, виявленої через 24 тижні після припинення лікування (стійкий вірусний відповідь, SVR). Сучасна терапія складається з пегільованого інтерферону-α (pegIFNα) та рибавірину, які даються в комбінації протягом 24-48 тижнів. Загальний коефіцієнт SVR становить 40-50% для генотипу 1 ВГС та 70-80% для генотипів 2 або 3. 3 Генотипи 4-6 мають проміжні показники SVR. Через високу поширеність генотипу 1 у західних країнах (близько 50% у Швейцарії) та знижену норму SVR у цих пацієнтів, були зроблені великі дослідницькі зусилля, щоб вивести на ринок нові молекули для поліпшення рівня SVR. У цьому огляді ми обговоримо нові антивірусні засоби прямої дії (DAA), які незабаром з’являться на швейцарському ринку.
Вірус гепатиту С.
HCV - це РНК-вірус, довжиною близько 9600 нуклеотидів, що кодує поліпептид з приблизно 3000 амінокислот. Цей поліпептид розщеплюється на кілька структурних білків та неструктурних білків, необхідних вірусу (рис. 1). Вірусний цикл пропонує безліч цілей для потенційних терапевтичних засобів.
Протеаза NS3/4A, серед інших ролей, розщеплює стики між кількома неструктурними білками. Він інгібується антипротеазами NS3/4A, до складу яких входять боцепревір та телапревір. Також вказаний РНК-залежний сайт РНК-полімерази, NS5B, який інгібується сімейством антиполімераз NS5B. Місця дії інших антивірусних препаратів, що розвиваються, тут не показані.
Після проникнення в клітину шляхом ендоцитозу нуклеокапсид, а потім вірусна РНК виділяються в цитоплазму. Вірусна РНК перетворюється в поліпептид рибосомами, потім розщеплюється клітинними та вірусними протеазами, зокрема неструктурним білком 3 (NS3) та його кофактором NS4A: протеазою NS3/4A. Білок NS5B, який є РНК-залежною РНК-полімеразою, каталізує синтез вірусної РНК, яка в кінцевому підсумку упаковується і вивільняється з клітини. 4
У цьому огляді ми зупинимось на інгібіторах протеази NS3/4A.
Новий терапевтичний арсенал: телапревір та боцепревір
На підставі результатів фази 3 досліджень телапревіру та боцепревіру FDA (Управління з контролю за продуктами та ліками) дозволила розміщення на американському ринку цього першого покоління антипротеаз у травні 2011 р. Ці молекули були в основному розроблені та протестовані проти генотипу 1 ВГС., на якій вони проявляють максимальну активність. Однак дослідження фази 1 продемонстрували подібну противірусну активність у випадках зараження генотипом 2, але ці дослідження не призвели до більш масштабних випробувань, враховуючи дуже високий рівень СВР, отриманий вже внаслідок подвійної комбінації. Через відсутність реєстраційних досліджень, показання, обрані для телапревіру та боцепревіру, будуть обмежені лікуванням пацієнтів, інфікованих генотипом 1. Для повторної обробки пацієнтів з генотипом 2, які раніше не мали терапії (і які мають, наприклад, цироз ), тому буде потрібно вимагати відмови лише на основі даних досліджень фази 1. Ні телапревір, ні боцепревір не виявляють значної активності щодо генотипів 3 та 4, для яких це і є. Тому нам доведеться чекати нових препаратів, які не будуть доступні до 2014 року.
Ефективність телапревіру
Телапревір є оборотним та ковалентним інгібітором протеази NS3/4A, розробленим Vertex Pharmaceuticals. Його продаватиме у Швейцарії фірма Janssen. Його приймають всередину в дозі 750 мг (2 таблетки по 375 мг) кожні вісім годин у поєднанні із звичайним лікуванням pegIFNα та рибавірином.
Дослідження ADVANCE та ILLUMINATE вивчали ефективність телапревіру у пацієнтів, які раніше ніколи не лікувались. Дослідження ADVANCE було дослідженням фази III, яке мало на меті порівняти ефективність та безпеку терапії на основі телапревіру проти стандартного лікування пегIFNα/рибавірином та порівняти лікування телапревіром 8 та 12 тижнів. 5 Загалом 1088 пацієнтів з генотипом 1 HCV було рандомізовано у три групи: контрольну групу, яка отримувала пегIFNα + рибавірин (PR) протягом 48 тижнів (група PR48), групу, яка отримувала тілапревір + PR протягом 12 тижнів, а потім 12 або 36 тижнів додаткового лікування РА залежно від вірусної реакції протягом перших дванадцяти тижнів (група під назвою T12PR), і одна група, яка отримувала тілапревір + PR протягом восьми тижнів, доповнена 16 або 40 тижнями лікування РА (група T8PR). Первинною мірою була СВР. Показник SVR у групі PR48, групі T12PR та групі T8PR становив відповідно 44, 75 та 69% (рис. 2А).
Швидкість SVR у пацієнтів без попереднього лікування, які отримували телапревір 5 (синій) або боцепревір 8 (зелений). T12PR і T8PR, телапревір 12 або 8 тижнів з подальшим лікуванням PR (пегінтерфероном та рибавірином) різної тривалості (див. Текст). BocRGT, терапія боцепревіром, керована вірусною реакцією (див. Текст). BocPR48 після введення лише з PR, терапією боцепревіром та PR протягом 44 тижнів. PR48, лікування PR протягом 48 тижнів.
Швидкість SVR у пацієнтів, яким попередньо проводили противірусне лікування, які отримували тілапревір 7 (синій) або боцепревір 9 (зелений). Зверніть увагу, що дослідження боцепревіру не включало раніше невідповідачів. T12PR48, телапревір 12 тижнів з наступним PR 36 тижнів. LI-T12PR48, 4 тижні введення РА з наступним 12 тижнів лікування телапревіром, потім 32 тижні РА. BocRGT, лікування боцепревіром під керуванням відповіді (див. Текст). BocPR48 після введення, потрійної терапії боцепревіром та PR протягом 44 тижнів. PR48, лікування PR протягом 48 тижнів.
Різну тривалість лікування залежно від вірусної реакції протягом перших кількох тижнів називають «терапією, що керується реакцією» (табл. 1). Неможливість виявлення вірусної РНК з 4 по 12 тиждень (що називається eRVR) дозволила скоротити лікування на 24 тижні у 57-58% пацієнтів у групах T8PR та T12PR. У групах T8PR і T12PR показники SVR становили 83 і 89% у пацієнтів з eRVR, але лише 50 і 54%, якщо пацієнти не відповідали критеріям eRVR (РНК, що виявляється через 4 або 12 тижнів). Це дослідження чітко продемонструвало перевагу комбінованого режиму телапревіру над стандартною подвійною терапією. Крім того, частота невдач у лікуванні, що виникали під час лікування, була трохи вищою у групі T8PR порівняно з T12PR, тривалість дванадцяти тижнів потрійного лікування була встановлена в наступних дослідженнях, як у реєстраційному досьє.
Дослідження REALIZE, яке рандомізувало 663 пацієнтів, продемонструвало ефективність терапії телапревіром у пацієнтів з попередньою противірусною терапією. 7 64% пацієнтів, які отримували 12-тижневу схему прийому телапревіру + PR, а потім лише РА протягом 48 тижнів (група T12PR48), досягли SVR проти 17% у контрольній групі (PR48, p 8 SVR були 37, 63, та 66% для груп PR48, BocRGT та BocPR48 відповідно (Малюнок 2А, с.9
Практичні аспекти лікування антипротеазою
Знижена толерантність до нових препаратів може вплинути на їх відповідність, що матиме негативні наслідки для рівня їх плазми та, як наслідок, противірусної ефективності. Це тим більше вірно, якщо врахувати короткий період напіввиведення двох молекул, який вимагає трьох добових доз через строгі інтервали. Телапревір буде доступний у таблетках по 375 мг, дві таблетки слід ковтати кожні вісім годин з їжею, бажано багатою на ліпіди, що покращує його біодоступність. Що стосується боцепревіру, його споживають із розрахунку чотири капсули по 200 мг кожні 7-9 годин за звичайної дієти. Очевидно, що суворий контроль за адгезією є важливим, особливо коли з’являються перші побічні ефекти.
Кінцевою проблемою, яку піднімають ці нові молекули, є проблема взаємодії ліків. Телапревір та боцепревір метаболізуються цитохромом Р450 3А4, а також є потужним інгібітором того самого цитохрому, що призводить до багатьох лікарських взаємодій, які важливо систематично шукати перед початком будь-якого лікування (Таблиця 2). 12 Зауважте, що дані про взаємодію лікарських засобів з боцепревіром значно обмеженіші, ніж із телапревіром. Ці взаємодії можуть призвести до підвищення рівня антипротеази або супутнього препарату в плазмі, іноді до потенційно токсичних рівнів (наприклад, при одночасному прийомі мідазоламу або силденафілу). Детальна (і спеціалізована) оцінка цих ризиків повинна передувати будь-якому впровадженню противірусного препарату, що містить антипротеазу.
Лікарські взаємодії телапревіру та боцепревіру
Висновок
Ми переживаємо революцію в лікуванні хронічного гепатиту С. Два нові противірусні засоби, телапревір та боцепревір, які незабаром будуть продані у Швейцарії, значно підвищать рівень відповіді на лікування генотипу ВГС 1. Ці нові молекули вилікують понад 50% пацієнтів, що належать до певних типів., такі як хворі на цироз печінки або ті, у кого високе вірусне навантаження. Однак їх ще не можна застосовувати в інших важко піддаються лікуванню групах пацієнтів, таких як пацієнти, котрі заражені ВГС/ВІЛ, або пацієнти після трансплантації печінки через недостатню кількість даних на даний момент. В контексті цих нових розробок роль лікаря первинної медичної допомоги буде мати важливе значення; Пацієнт звернеться до нього, він також проведе першу оцінку та оцінить показання для направлення пацієнта до фахівця. Разом ми маємо нову зброю, яка допомагає нашим пацієнтам і намагається викорінити напасті вірусу гепатиту С.
Практичні наслідки
> Невдовзі на швейцарський ринок з’являться нові противірусні засоби проти генотипу 1 ВГС: телапревір та боцепревір
> Ці нові молекули інгібують вірусну протеазу NS3/4A
> На додаток до стандартного лікування пегільованим інтерфероном та рибавірином, ці речовини забезпечують кращий рівень відповіді
> До цих нових молекул можна віднести багато взаємодій та нових побічних ефектів
> Лікування та спостереження є складними і спочатку їх повинні проводити практики, що мають досвід лікування пацієнтів, інфікованих ВГС
Бібліографія
Анотація
Вірус гепатиту С (ВГС) є одним із основних видів охорони здоров’я, його реакція на поточне лікування, на жаль, неадекватна, зокрема тягар для генотипу 1. Два нових антивіруси прямої дії, які інгібують вірусну протеазу NS3/4A, незабаром з’являться у Швейцарії. ринок: телапревір та боцепревір. Ці речовини збільшують швидкість стійкої вірусної відповіді у пацієнтів, інфікованих генотипом 1 ВГС, при одночасному застосуванні з пегільованим інтерфероном та рибавірином. Однак ці нові молекули можуть призвести до серйозних побічних ефектів та лікарських взаємодій, з якими повинен бути знайомий фахівець та лікар первинної медичної допомоги.