Нові на ринку агомелатин, прасугрель та сапроптерин PZ - фармацевтична газета
Гострий коронарний синдром
Гострий коронарний синдром (ГКС) - це група захворювань, яка включає нестабільну стенокардію та інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST та без нього. Як правило, у хворих на ГКС коронарні артерії, що постачають кисень до серцевого м’яза, звужуються або перекриваються сміттям, значно обмежуючи приплив крові до серця. У важких випадках тромб може частково або повністю перекрити коронарну артерію і перервати кровопостачання. У багатьох випадках цим пацієнтам проводять катетерне втручання. Це хірургічна процедура, яка відкриває звужені коронарні артерії. У більшості випадків також встановлюють коронарний стент, який використовується для підтримки відкритих судин та підтримки їх. Після операції для запобігання атеротромботичним подіям застосовують інгібітори агрегації тромбоцитів, такі як клопідогрель та, нещодавно, прасугрел.
Рекомендована початкова доза - 60 мг прасугрелю (навантажувальна доза). Потім продовжують підтримуючу дозу 10 мг один раз на день. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати під час їжі або без їжі. Однак при навантажувальній дозі найшвидший початок дії досягається, якщо таблетки, вкриті плівковою оболонкою, приймати натщесерце. Рекомендується один рік лікування. Пацієнти, які приймають прасугрель, також повинні приймати від 75 до 325 мг АСК щодня.
Як і клопідогрель, прасугрель є проліком. Після перорального прийому вихідну речовину неможливо виявити в плазмі. Він швидко гідролізується в кишечнику до тієнолактону, а потім перетворюється в активний метаболіт за допомогою ферментів цитохрому Р450. Його максимальна концентрація в плазмі досягається протягом 30 хвилин. Ізоферменти CYP3A4 та CYP2B6 головним чином беруть участь у метаболізмі. На відміну від цього, ізоферменти CYP2C9 та CYP2C19 відіграють лише підпорядковану роль. Це важливо, оскільки в даний час CYP2C19 є предметом багатьох дискусій щодо взаємодії клопідогрелю та омепразолу. Це відповідає за знижений кардіопротекторний ефект клопідогрелю під час спільного прийому ліків. Крім того, CYP2C19 експресується поліморфно. Це означає, що фермент генетично визначається у приблизно 30 відсотків кавказців, або не лише за зниженої активності (CYP2C19 * 2). З цими так званими поганими метаболізаторами слід очікувати зниження ефективності клопідогрелю. Через різний шлях метаболізму тут може мати перевагу прасугрель.
Фармакологічно обидва препарати діють як антагоністи на аденозиндифосфатний рецептор P2Y12 на поверхні тромбоцитів і тим самим пригнічують агрегацію. У основному дослідженні TRITON-TIMI 38 прасугрель зміг запобігти серцево-судинним подіям краще, ніж клопідогрель; водночас, однак, збільшився ризик ускладнень летального кровотечі. У дослідженні взяли участь 13 608 пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яким було проведено черезшкірне коронарне втручання. Вони отримували або прасугрель (60 мг, потім 10 мг на день), або клопідогрель (300 мг, потім 75 мг на день). Усі пацієнти також приймали АСК у низьких дозах. Середня тривалість лікування становила 14,5 місяців. Зменшення загальної кількості серцево-судинних смертей, інфарктів та інсультів було визначено первинною кінцевою точкою.
Прасугрель суттєво зменшив загальну кількість серцево-судинних смертей, інфарктів та інсультів (9,4 відсотка для прасугрелю проти 11,5 відсотка для клопідогрелю). Найпоширенішими побічними ефектами були анемія, гематома, носова кровотеча, шлунково-кишкові кровотечі, висип, гематурія та кровотечі та синці в місці введення голки.
Однак важкі ускладнення кровотечі були на 2,2 відсотка частіше у випадку з прасугрелем (1,7 відсотка клопідогрелю). Підвищений ризик кровотеч був найбільш чітко продемонстрований у наступних трьох групах: пацієнти з вагою менше 60 кг, пацієнти віком від 75 років та пацієнти, які вже перенесли транзиторні ішемічні атаки (ТІА) або інсульт. Тому для пацієнтів із вагою менше 60 кг рекомендується підтримуюча доза 5 мг замість 10 мг. Немає рекомендацій для пацієнтів віком від 75 років. Якщо в цій віковій групі необхідно лікування, тут також слід призначити підтримуючу дозу 5 мг. Пацієнтів з ТІА або інсультом в анамнезі не слід лікувати прасугрелем. У цьому контексті виробник також зобов’язаний уповноваженим органом надавати лікарям, що виписують рецепти, навчальні матеріали. Окрім інформації про безпечне призначення препарату, вони також містять, наприклад, примітку, що прасугрель не рекомендується людям старше 75 років.
Сапроптерин
На ринок вийшов сапроптерин (таблетки Kuvan ® 100 мг для приготування перорального розчину, Merck KGaA) - препарат-сирота для пероральної терапії гіперфенілаланінемії (ГПА) у пацієнтів з фенілкетонурією (ФКУ) або дефіцитом тетрагідробіоптерину (ВН4) ( Клінічну картину див. У графі). Це перший затверджений варіант фармакологічної терапії цього захворювання в Європі. Сапроптерин призначений лише для пацієнтів (у випадку ФКУ з чотирьох років), яким може бути показано, що вони реагують на терапію сапроптерином. За даними виробника, це 20-50 відсотків усіх пацієнтів з ФКУ та майже всіх пацієнтів з дефіцитом BH4.
Гіперфенілаланінемія
Порушення метаболізму фенілаланіну може призвести до аномально високого рівня цієї амінокислоти в крові. Потім говорять про гіперфенілаланінемію (ГПА). Причиною є, як правило, два вроджені порушення обміну речовин - фенілкетонурія (ФКУ) та відсутність тетрагідробіоптерину (ВН4). В ЄС налічується близько 35 000 пацієнтів з діагнозом ГПА через дефіцит ФКУ або ВН4. Останнє трапляється вкрай рідко. Підраховано, що дефіцит BH4 є причиною ГПА в 1-2% випадків.
ФКУ спричинена дефіцитом ферменту фенілаланінгідроксилази (ПАУ). ПАУ необхідний для метаболізму фенілаланіну, який міститься в продуктах, що містять білки. Якщо активного ферменту немає у достатній кількості, рівень фенілаланіну в крові та мозку піднімається до аномально високих рівнів. Це призводить до ряду ускладнень, включаючи важку затримку розвитку та пошкодження мозку, психічні захворювання, судоми та тремтіння м’язів та когнітивні розлади. Єдине лікування, яке зараз доступне для пацієнтів з ФКУ, - це надзвичайно обмежувальна дієта. Це обмежує споживання продуктів з високою концентрацією фенілаланіну, таких як м’ясо, риба, молочні продукти та горіхи.
ВН4 є важливим кофактором для ПАУ. Отже, дефіцит BH4 погіршує активність PAH. Це призводить до біохімічної ситуації, подібної до ситуації з ФКУ, при цьому ГПА є результатом недостатнього перетворення фенілаланіну в амінокислоту тирозин. Оскільки BH4 також є кофактором для ферментів тирозину гідроксилази та триптофану гідроксилази, дефіцит BH4 також спричиняє відсутність продуктів нейромедіаторів, що перебувають у подальшому, амінокислот тирозину та триптофану, включаючи катехоламіни та серотонін. Дієта, призначена для обмеження споживання білка або фенілаланіну з їжею, часто не потрібна при лікуванні ВН4. Однак, оскільки BH4 не перетинає гематоенцефалічний бар'єр, для підвищення концентрації субстрату для синтезу нейромедіаторів в ЦНС може знадобитися одночасна терапія попередниками нейромедіаторів, тобто L-допою та 5-гідрокситриптофаном.
Сапроптерин - синтетична копія BH4. У ФКУ речовина діє, збільшуючи активність дефектного ферменту фенілаланінгідроксилази, а при дефіциті BH4 вона заміщує відсутній кофактор. Це дозволяє тирозину знову вироблятися з амінокислоти фенілаланін. В результаті рівень фенілаланіну в крові падає.
Звичайна початкова доза для ФКУ становить 10 мг на кілограм ваги тіла один раз на день, а при дефіциті ВН4 від 2 до 5 мг на кілограм ваги один раз на день. Через тиждень дозу можна збільшити до 20 мг/кг маси тіла на день, якщо пацієнт не реагує на лікування. Задовільною реакцією є зниження рівня фенілаланіну в крові щонайменше на 30 відсотків або до індивідуально визначеного лікарем значення. Якщо ця мета досягнута протягом одного місяця, пацієнт класифікується як "реагуючий", і лікування можна продовжувати постійно.
Продукт приймають завжди під час їжі в один і той же час доби, бажано вранці. Пацієнт повинен розчинити таблетки у склянці води перед тим, як приймати їх. Це може зайняти кілька хвилин. Після перорального прийому максимальна концентрація в плазмі досягається через три-чотири години після голодування. Швидкість і ступінь всмоктування сапроптерину вищі після їжі з високим вмістом жиру та калорійності, що в середньому призводить до 40-85 відсотків вищих максимальних рівнів у крові, які досягаються через чотири-п'ять годин після прийому.
Фармацевти повинні повідомляти пацієнтам, що капсулу з осушувачем у флаконі не можна ковтати. Крім того, незважаючи на лікування сапроптерином, пацієнти повинні продовжувати дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну та регулярно проходити клінічні обстеження.
Оскільки інгібітори дигідрофолатредуктази, такі як метотрексат та триметоприм, можуть впливати на метаболізм BH4, слід дотримуватися обережності, приймаючи сапроптерин одночасно. BH4 є кофактором NO-синтетази. З цієї причини пильність також потрібна, коли одночасно використовуються системні або місцеві агенти, які викликають розширення судин, впливаючи на розщеплення оксиду азоту (NO) або його наслідки. Це стосується класичних донорів NO, таких як трицетрат гліцерину, динітрат ізосорбіду (ISDN), нітропрусид натрію та молсидомін, а також інгібітори фосфодіестерази типу 5 (інгібітори PDE-5) та міноксидил. Оскільки це може призвести до підвищеної збудливості та дратівливості, також рекомендується обережність при одночасному прийомі L-Dopa та сапроптерину. Те саме стосується лікування людей старше 65 років та пацієнтів з проблемами печінки або нирок.
Дозвіл на продаж сапроптерину базується на даних двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих досліджень ІІІ фази у пацієнтів з ГПА завдяки ФКУ. Усі пацієнти, які були включені в дослідження, були заздалегідь визначені відповідниками. У першому дослідженні, яке включало 89 пацієнтів, основним показником ефективності було зниження рівня фенілаланіну в крові протягом шести тижнів. У той час як рівень фенілаланіну в крові спочатку становив близько 867 мікромолей на літр (нормальне значення близько 60 мікромолей на літр), рівень фенілаланіну впав на 236 мікромолей на літр через шість тижнів з верумом і збільшився на 3 мікромолі на літр при плацебо.
Основним показником ефективності у другому дослідженні 46 дітей у віці від чотирьох до дванадцяти років була зміна кількості фенілаланіну, який діти змогли проковтнути, підтримуючи рівень фенілаланіну в крові на цільовому рівні. Через десять тижнів діти групи verum змогли приймати в середньому 17,5 мг фенілаланіну на кілограм ваги більше щодня; для порівняння, діти, які отримували плацебо, могли приймати лише 3,3 мг більше.
Що стосується лікування пацієнтів з надзвичайно рідким дефіцитом BH4, виробник представив результати дослідження з літератури. Дослідження показали покращення рівня фенілаланіну в крові та інших показників захворювання у пацієнтів, які приймали сапроптерин.
Приблизно кожен третій пацієнт, який отримував сапроптерин у дослідженнях, мав побічні ефекти. Найчастіше спостерігаються головні болі та нежить.