Нові варіанти терапії - коінфекція гепатиту - оновлення • лікар загальної практики в Інтернеті

Зараз можна уникнути різних форм вірусного гепатиту за допомогою вакцинації, ефективно контролювати або навіть вилікувати. Однак ко-інфекція HBV/HDV, яка може спричинити хронічний гепатит В та призвести до цирозу печінки, залишається побоюванням. У цій статті представлені нові варіанти терапії, включаючи комбіновану терапію з використанням нових противірусних препаратів та випробуваний пегінтерферон альфа.

Цироз печінки було виявлено за допомогою ультразвуку, а перехідна еластографія (FibroScan) показала значення еластичності печінки 16 кПа, що також відповідає циротичному ремоделюванню печінки.

В ході поточних лабораторних досліджень було виявлено підвищений рівень трансаміназ (GPT 230 Од/л, GOT 205 Од/л), HBV-ДНК була нижчою за межу виявлення, внаслідок чого був виключений терапевтичний провал терапії гепатиту В, проведеної дотепер.

Однак тест на анти-HDV тоді показав позитивний результат, РНК HDV виявлялася при 1 750 000 МО/мл. Таким чином вперше може бути поставлений діагноз хронічної ко-інфекції HBV/HDV. Обговорювались варіанти та потреби противірусної терапії гепатиту D.

Коінфекція вірусом гепатиту В (HBV) та дельта-вірусом гепатиту (HDV) є найважчою формою вірусного гепатиту у світі, де близько 10-25 мільйонів людей заражені ко-інфікованими (див. Доповідь про випадки) [1]. Недавній мета-аналіз показав поширеність HDV до 1% світового населення [2], однак бракує достовірних даних про глобальну поширеність HDV. Передбачається, що це вище у групах ризику, таких як люди, інфіковані ВІЛ.

Дуже ранні дослідження з 1980-х та 1990-х років показали, що зараження вірусом гепатиту D часто може призвести до цирозу та декомпенсації печінки, а також гепатоцелюлярної карциноми (HCC) [3, 4].
Це підтверджують моноцентричні дослідження за останні десять років [5, 6]. Це робить гепатит D найсерйознішим із усіх хронічних вірусних гепатитів. Дослідження з ВІЛ-HBV-HDV-інфікованими пацієнтами виявили, що реплікація HDV є незалежним фактором, пов’язаним із збільшенням ускладнень, пов’язаних із захворюваннями печінки, та збільшенням смертності від усіх причин [7].
Описано вісім географічно по-різному розподілених генотипів HDV [8]: генотип 1 HDV зустрічається у всьому світі, генотипи 2 і 4 переважно на Далекому Сході, генотип 3 на півночі Південної Америки, генотипи 5-8 лише в Африці [9].

Відповідно до німецьких рекомендацій [10], діагностика вірусу гепатиту дельта (HDV) рекомендується у всіх HBsAg-позитивних пацієнтів, як у випадку вперше діагностованої інфекції HBV, так і у разі відсутності тестування на наявність відомої інфекції HBV. Виявлення гострої, хронічної або попередньої інфекції HDV проводиться шляхом визначення антитіл до HDV як скринінгового тесту. Оскільки виявлення анти-HDV не дозволяє розрізнити стійкий та зцілений гепатит D
можна розрізнити, слід визначити РНК HDV у крові з позитивним анти-HDV. Хронічний HDV визначається стійкістю РНК HDV щонайменше протягом шести місяців. Крім того, усіх пацієнтів слід обстежити на печінкову активність (GPT, GOT), параметри детоксикації та синтезу печінки (білірубін, INR) та показники можливої портальної гіпертензії (тромбоцити). Оскільки інфекція HDV може також викликати аутоімунітет печінки, корисними є основні аутоантитіла (ANA, SLA, LKM) та кількісне визначення загального IgG.

Противірусна терапія ко-інфекції HBV/HDV

Інтерферон альфа (IFNα)

В даний час для лікування дельти хронічного гепатиту доступний лише пегільований інтерферон альфа (PEG-IFNα), за допомогою якого можна досягти рівня відповіді на придушення HDV-РНК 25 - 40% [11, 12].
Однак покращений прогноз асоціюється з успішною противірусною терапією [6, 13], саме тому, як правило, рекомендується спроба лікування. В окремих випадках це не тільки дозволяє придушити РНК HDV, але й серологічне загоєння гепатиту В із втратою HBsAg. Ні подовжена тривалість терапії PEG-IFNα
Протягом 96 тижнів додавання тенофовіру дизопроксилу фумарату (TDF) призвело до значно кращих показників відповіді у великому німецькому дослідженні [14]. Крім того, противірусне лікування PEG-IFNα іноді може бути пов’язане із серйозними побічними ефектами. Крім того, при поширеному цирозі печінки часто існує протипоказання до терапевтичного використання інтерферону.

IFNα використовується для противірусного лікування хронічного дельта-гепатиту з 1980-х років. PEG-IFNα вводять у вигляді підшкірної ін’єкції один раз на тиждень і може асоціюватися з різними побічними ефектами, такими як важкі симптоми грипу або депресія. Більшість пацієнтів не можуть лікуватися PEG-IFNα через протипоказання, такі як виражена тромбоцитопенія або аутоімунні захворювання [15]. Загалом, однак, їх також слід застосовувати пацієнтам, які не мають протипоказань для терапії на основі інтерферону. Кілька досліджень показують, що придушення або лише зменшення HDV-РНК пов'язане з кращим клінічним довготривалим перебігом [6, 16]. Толерантність до PEG-IFNα є особливо проблематичною у разі прогресуючого фіброзного ремоделювання печінки. Інтерферон протипоказаний при декомпенсованому цирозі. Лікування інфекції HDV часто неможливе у пацієнтів, які цього найбільше потребують.

Придушення реплікації HDV в кінці терапії інтерфероном не означає, що інфекція HDV загоїться на все життя. Довготривалі обсерваційні дослідження повідомляли про пізні рецидиви після 24-го тижня після закінчення противірусної терапії [17]. Тривалість лікування терапії ВГЛ на основі інтерферону становила рік у більшості досліджень. Недавні опитування показують, що навіть тривале противірусне лікування протягом 96 тижнів не призводить до вищих показників вірусологічної відповіді [18, 19]. Сучасні рекомендації рекомендують 48-тижневу терапію PEG-IFNα при хронічному дельта-гепатиті [20]. Більша тривалість лікування рекомендується лише в тому випадку, якщо кількісний рівень HBsAg падає і втрата HBsAg є реалістичним варіантом, що, на жаль, трапляється рідко.

Інгібітори HBV-полімерази

Інгібітори HBV-полімерази/нуклеози (t) аналоги іде (NA) інгібують реплікацію HBV, але не виявляють прямої противірусної активності на реплікацію HDV. Кілька комбінацій інтерферонів з NA застосовували при хронічному дельта-гепатиті, наприклад, комбінації з рибавірином [21], ламівудином [22], адефовіром [12] та тенофовіром [18]. Як і слід було очікувати, жоден з противірусних препаратів не виявив жодної значної активності щодо реплікації РНК HDV. Однак дослідження з Іспанії показують, що тривала монотерапія потужними противірусними препаратами для лікування гепатиту В може призвести до зменшення РНК HDV і навіть зменшення HBsAg у деяких пацієнтів з ВІЛ/HDV-інфекцією [23, 24].
Це було підтверджено лише для окремих пацієнтів швейцарської когорти ВІЛ [25].

У клінічній практиці хворих на дельту гепатиту, які вже мають цироз печінки, часто лікують аналогами nukleos (t) ide для придушення залишкової реплікації HBV. Інгібітори HBV-полімерази не рекомендуються пацієнтам з нецирозом HDV за відсутності ВІЛ-інфекції [20]. Відповідно до німецьких рекомендацій, аналоги нуклеоз (t) іде слід застосовувати, якщо є показання для лікування гепатиту В, тобто H. якщо ДНК HBV перевищує 2000 МО/мл та/або якщо є дані про значне фіброзне ремоделювання печінки. Оскільки рівні HBV-ДНК та HDV-РНК можуть коливатися з часом [16, 26], HBV-ДНК та HDV-РНК слід регулярно перевіряти.

Нові противірусні методи лікування коінфекції гепатиту В/В/В

Myrcludex B (Булевіртид)

Комбінована терапія Myrcludex B з PEG-IFNα-2a була використана для Myrcludex B в іншому багатоцентровому дослідженні фази II (MYR203)
тестували у комбінації з PEG-IFNα-2a при хронічному дельта-гепатиті [30]. 60 пацієнтів отримували або 180 мкг PEG-IFNα або 2 мг Myrcludex плюс PEG-IFNα, 5 mg Myrcludex плюс PEG-IFNα або 2 mg Myrcludex протягом 48 тижнів. Медіана зниження logv HDV-РНК була більшою у групі комбінованих методів лікування порівняно з групою пацієнтів з PEG-IFNα або монотерапією 2 мг Myrcludex. 53,3% пацієнтів, які отримували 2 мг Миркладекса в поєднанні з ПЕГ-ІФНα, і 26,7% пацієнтів, які отримували 5 мг Миркладекса в комбінації з ПЕГ-ІФНа, мали негативний показник РНК HDV через 24 тижні після закінчення терапії. У цих двох дослідженнях та після закінчення противірусної терапії у більшості спостерігався відскок РНК HDV. Не виключено, що в майбутньому буде необхідним тривалий термін терапії, щоб назавжди заперечити HDV-РНК, які в даний час досліджують дослідження фази III. Було також показано, що лише комбінована терапія з PEG-IFNα призводила до зменшення HBsAg. Монотерапія Myrcludex B і тут не виявила впливу на HBsAg. Схвалення Myrcludex B очікується для Німеччини восени 2020 року.

Інгібітор перенілювання лонафарніб

Лонафарніб є перорально активним інгібітором фарнезилтрансферази. У першому дослідженні для людини його вводили у двох дозах (100 мг двічі на день або 200 мг двічі на день) проти плацебо протягом 28 днів у 14 пацієнтів із хронічним дельта-гепатитом [31]. Обидві групи доз продемонстрували значно більше зменшення РНК HDV, ніж група плацебо. Лонафарніб також не мав впливу на HBsAg під час монотерапії. Однак у деяких пацієнтів ДНК ВГВ зростала під час противірусної терапії. Це свідчить про те, що останні можуть збільшуватися, коли придушується реплікація РНК HDV. Найпоширеніші побічні ефекти при застосуванні лонафарнібу мали шлунково-кишковий характер, такі як діарея, нудота, блювота та втрата ваги.

У наступних дослідженнях фази II лонафарніб застосовували як монотерапію у комбінації з ритонавіром як підсилювач та у поєднанні з PEG-IFNα. Результати показали: Комбінована терапія низьких доз лонафарнібу з ритонавіром або PEG-IFNα перевершувала монотерапію високими дозами лонафарнібу за ефективністю та толерантністю до вірусу [32]. LOWR HDV-2 [33], метою якого було знайти оптимальний режим терапії з точки зору ефективності та переносимості, продемонстрував перевагу потрійного режиму прийому 50 мг лонафарнібу з ритонавіром як підсилювачем та PEG-IFNα. У дослідженні підвищення дози LOWR HDV-4 [34], дози препарату 50, 75 та 100 мг
Лонафарніб призначають у комбінації з ритонавіром у дозі 100 мг. Після 24 тижнів антивірусної терапії шість із 21 пацієнта (29%) мали ВПЛ-РНК → література

Конфлікт інтересів: Автор не заявив жодного.

Опубліковано у: Лікар загальної практики, 2020; 42 (16) сторінки 42-47