Новий фармакологічний підхід до діуретичних ліків - EMCB
Автор: Ізабела Крістеску *, Оана Андрія Коман
* Доктор Ізабела Крістеску, доцент кафедри фармакології Університету Америки "Керол Давіла", Бухарест.
Діуретики - це препарати, що збільшують відтік сечі. Їх класифікація була зроблена з плином часу за кількома критеріями, але сьогодні все більше необхідно враховувати їх молекулярні механізми дії. Таким чином, ми могли б говорити про діуретики, що інгібують механізм Na + -K + -2Cl-, діуретики, що інгібують механізм Na + -Cl-, діуретики, що інгібують Na + канали в нирковому епітелії, діуретики, що блокують рецептори альдостерону, які інгібують карбоангідразу або діючи через осмотичний механізм. Знання молекулярних механізмів дії цього класу речовин, настільки широко використовуваних, може дозволити раціональне клінічне використання, уникаючи при цьому можливих терапевтичних помилок.
За визначенням, діуретики - це препарати, що збільшують потік сечі. З клінічної точки зору, найбільш ефективними є ті, які здатні одночасно збільшити виведення натрію (Na +), а також хлору (Cl-). Позитивний баланс Na + в організмі може призвести до збільшення об’єму плазми, що іноді перетворюється на серцеву декомпенсацію, тоді як зменшення Na + може призвести до зменшення об’єму плазми. Таким чином, дефіцит Na + в організмі може активувати симпатичну нервову систему та ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Отже, артеріальний тиск підвищується, що рефлекторно запускає компенсаторні механізми з подальшим зниженням артеріального тиску та натрію. Одночасно спостерігається гіпертрофія ниркових епітеліальних клітин із змінами секреції натрійуретичного гормону та передсердного натрійуретичного пептиду.
Класифікація діуретиків була складена з часом, враховуючи кілька критеріїв, таких як: місце дії, ефективність, схожість механізму дії з іншими діуретиками, вплив виведення калію (К +). Якщо брати до уваги лише фізіологію нефрону, ми могли б розділити діуретики на 2 класи: діуретики, що збільшують клубочкову фільтрацію, та діуретики, що зменшують канальцеву реабсорбцію іонів та води. Останні найбільш ефективні, вони в основному пригнічують реабсорбцію Na + з просвіту ниркових канальців в інтерстиції. Серед них ті, що перешкоджають реабсорбції солі та води, також можна назвати салуретичними діуретиками. Вони можуть інгібувати як реабсорбцію Na + з просвіту трубки у внутрішню частину перитубулярних клітин, так і подальший прохід натрію до інтерстиціальної рідини під дією мембранної Na +/K + АТФази. Цей фермент діє на весь нефрон і може інгібуватися дигіталісом (факт не має великого клінічного значення, оскільки збільшення діурезу під їх впливом відбувається більше за рахунок збільшення ниркового кровотоку).
Проходження іонів Na + з просвіту канальців у цитоплазму епітеліальних канальцевих клітин може бути досягнуто за допомогою декількох механізмів, таких як: пасивна реабсорбція Na + в полюсі просвіту за рахунок електрохімічного градієнта; реабсорбція Na + в поєднанні з органічним аніоном (фосфатний аніон або глюкоза), реабсорбція груп з 4 іонів: Na + -K + -2Cl- (за простим механізмом, що дозволяє проходити всі ці чотири іони всередині клітини), реабсорбція груп 2 іони: Na + -Cl- (також за допомогою симпортного механізму), реабсорбція іонів Na + шляхом обміну з K + або H+.
Інгібітори механізму Na + -K + -2Cl- симпорту (висока інтенсивність дії): фуросемід, буметанід, азосемід, піретамід, трипамід (на основі сульфаніламідного ядра), етакринова кислота (похідне феноксиуксусної кислоти). Ці препарати блокують механізм Na + -K + -2Cl- симпорту у висхідному сегменті петлі Генле (AH), їх також називають петльовими діуретиками.
На додаток до діуретичного ефекту, фуросемід та етакринова кислота можуть знижувати рівень гліколізу та пригнічувати аденілатциклазу, фосфодіестеразу та простагландиндегідрогеназу.
Високі дози можуть впливати на склад електролітів в ендолімфі внутрішнього вуха, що сприяє ототоксичності, спричиненій введенням цих препаратів, якщо вони застосовуються у великих дозах та протягом тривалого періоду часу або в поєднанні з іншими ототоксичними речовинами. Пероральне введення зменшує ризик пошкодження внутрішнього вуха, на відміну від швидкого внутрішньовенного введення.
Інші побічні ефекти спричинені зміною електролітного балансу: гіпонатріємія, пов’язана з гіпотонією, або навіть колапс. Підвищена екскреція К + і Н + призводить до гіпокаліємічного алкалозу, а за відсутності дієти, багатої на К +, може розвинутися гіпокаліємія (супроводжується аритмією, особливо у пацієнтів, які проходять лікування з тонічно-серцевою хворобою). Може виникати гіпомагнезіємія (з можливими аритміями), рідше гіпокальціємія, гіперурикемія (у дуже рідкісних випадках можна досягти подагри). Ці препарати можуть спричинити гіперглікемію, підвищення рівня холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів у плазмі крові. Повідомлялося також про алергічні реакції та реакції фотосенсибілізації, парестезії, депресію гемопоетичного мозку, розлади травлення. Вони також можуть спричинити тромбоемболічні епізоди, а у пацієнтів із захворюваннями печінки - енцефалопатію печінки.
Більшість діуретиків цього класу можуть взаємодіяти з: аміноглікозидами (синергізм в ототоксичності), антикоагулянтами (зниження активності антикоагулянтів), дигіталісом (збільшення ризику аритмій), літієм (підвищення рівня літію в плазмі), пропранололом (підвищення рівня його плазми), діуретиком (синергізм активності) або з амфотерицином В (потенційно нефротоксичним).
Клінічне застосування петльових діуретиків надзвичайно широке: при лікуванні гострого набряку легенів, хронічної серцевої недостатності та гіпертонії (НТА), при лікуванні нефротичного набряку, набряку та асциту від цирозу печінки, при лікуванні гострих наркотичних інтоксикацій, полегшуючи тим самим виведення препарату. Якщо їх вводити в комбінації з ізотонічними сольовими розчинами, вони можуть бути корисними при лікуванні гіперкальціємії. Однак недостатньо доказів того, що введення цих типів діуретиків може запобігти нирковому некрозу у пацієнтів з гострою нирковою недостатністю.
Інгібітори механізму Na + -Cl- симпорту: гідрохлоротіазид, хлоротіазид, бендрофлуметиазид, гідрофлуметиазид, метиклотіазид, політіазид, трихлорметіазид, хлороталідон, індапамід, метолазон, хінетазон. Ці діуретики діють переважно на рівні TCD, тоді як TCP та AH представляють лише вторинну ділянку дії. Враховуючи їх хімічну структуру, їх ще називають тіазидами.
На просвіті мембрани епітеліальної клітини TCD існує простий механізм, який забезпечує транспортування іона натрію та іона хлору від просвіту трубки до внутрішньої частини клітини. K +, розташований на рівні базолатеральної мембрани, що полегшує проходження Na + до інтерстицію, в обмін на K +. Через механізм симпорту разом з Na + відбувається приплив Cl-, який потім пасивно транспортується через канал для Cl- від базолатеральної мембрани до інтерстиціального простору. На рівні цієї базолатеральної мембрани, крім хлорних каналів, є ще калієві канали, які забезпечують проходження K + зсередини клітини до інтерстицію. Тіазидні діуретики пригнічують поглинання Na + -Cl-, діючи в конкурентній боротьбі з Cl- в місці зв'язування з білком-транспортером. Отже, ці речовини збільшують виведення з сечею Na + та Cl-, але їх ефективність помірна.
Деякі тіазиди можуть інгібувати карбоангідразу, збільшуючи виведення HCO3- і фосфатів. Як і петльові діуретики, тіазиди збільшують виведення К + і Н +. На відміну від цього, тіазиди стимулюють реабсорбцію Са ++ у дистальній звивистій трубці. Здається, механізм пов'язаний зі зниженням рівня натрію в трубчастих клітинах із збільшенням обміну Na +/Ca ++ на рівні базолатеральної мембрани і, отже, проходження кальцію в інтерстиціальному просторі у збільшених пропорціях. Завдяки цій дії тіазиди виявились корисними для лікування сечових каменів через гіперкальціурію, а також для допоміжного лікування гіпокальціємії та остеопорозу. Натомість вони збільшують виведення Mg ++. Тіазиди не погіршують здатність нирок концентрувати сечу. Сеча, що виділяється, ізо- або гіперосмолярна, багата Na +, K + і бідна Са ++. Завдяки своїй здатності концентрувати сечу, тіазидні діуретики є відправною точкою у лікуванні нефрогенного нецукрового діабету, зменшуючи об’єм сечі більш ніж на 50%. РН сечі різний, залежно від використовуваних доз: при малих дозах сеча має кислотний характер; при високих дозах він стає лужним (високі дози також інгібують карбоангідразу). Гостре введення тіазидів збільшує екскрецію сечової кислоти, а хронічне - її екскрецію.
На додаток до діуретичного ефекту, тіазиди можуть інгібувати фосфодіестеразу, зменшувати споживання мітохондріального О2 та зменшувати ниркову екскрецію жирних кислот. Зниження ниркового потоку плазми, без наслідків для діуретичного ефекту, але зі значним ефектом у осіб з нирковою недостатністю (що може погіршитися).
Латентність ефекту становить 1-2 години, а тривалість - 12-24 години. Через тривалу затримку їх не можна застосовувати в гіпертонічних надзвичайних ситуаціях або при гострому набряку легенів. Як такі, вони використовуються як хронічне лікування при набряках, серцевій недостатності, захворюваннях печінки. За винятком метолазону та індапаміду, більшість діуретиків цього класу неефективні при захворюваннях нирок, якщо клубочкова фільтрація менше 30–40 мл/хв. Тіазиди знижують АТ у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, тому їх можна застосовувати окремо або в комбінації для антигіпертензивного лікування, переносячись досить добре. Вони можуть бути корисними як допоміжні засоби при лікуванні кальцієвого нефролітіазу та остеопорозу.Іншим терапевтичним напрямком буде їх використання при лікуванні отруєння бромом.
Найбільш серйозні побічні ефекти викликані електролітним дисбалансом, який менш інтенсивний, ніж у петльових діуретиків, і може розвинутися при гіпотонії, гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, метаболічному алкалозі, гіпомагнезіємії, гіперкальціємії, гіперурикемії та рідко дегідратації. Це також може призвести до зниження толерантності до глюкози та погіршення супутнього діабету, підвищення рівня ЛПНЩ-холестерину та тригліцеридів у плазмі крові. У дуже небагатьох випадках після їх застосування повідомлялося про побічні ефекти з боку ЦНС, шлунково-кишкового тракту, гематологічних чи дерматологічних захворювань. Також повідомляється про збільшення частоти еректильної дисфункції. Тіазиди знижують ефективність антикоагулянтів, урикозуричних речовин, інсуліну та підвищують ефективність анестетиків, діазоксиду, наперстянки, літію, петльових діуретиків та вітаміну D. Взаємодія лікарських засобів, яка може мати серйозні наслідки, полягає у поєднанні тіазидів з хінідином (обидва можуть спричинити торсаду).
ІНГІБІТОРИ КАНАЛУ НА+
ДІУРЕТИКИ З АНТИАЛДОСТЕРОНІЧНОЮ ДІЄЮ
Спіронолактон та речовини цього класу конкурентно пригнічують зв'язування альдостерону з рецептором. Таким чином утворюється спіронолактон-рецепторний комплекс, який більше не зможе визначати синтез білків AIP. Вплив спіронолактону на виведення із сечею подібний до ефекту, який виробляють інгібітори Na-каналу+.
На відміну від триамтерену та амілориду, клінічна ефективність антиальдостеронових діуретиків прямо пропорційна рівню ендогенного альдостерону. Чим вищий рівень альдостерону, тим сильніший ефект цих діуретиків.
Діуретична дія їх слабка або дуже слабка, латентність ефекту тривала (2-3 дні), а тривалість - порядку днів (3-5 днів). Як і блокатори каналів Na +, вони не впливають на ниркову гемодинаміку. Ці останні 2 класи діуретиків (інгібітори кориці для Na + та антиальдостерону) також відомі як діоретики, що зберігають К +, і можуть за певних умов викликати гіперкаліємію досить серйозним побічним ефектом. Спіронолактон може спричинити гінекомастію, імпотенцію, зниження лібідо, гірсутизм, порушення менструального циклу, оскільки високий рівень спіронолактону може перешкоджати біосинтезу стероїдних гормонів. У пацієнтів, які перебувають на хронічному лікуванні спіронолактоном, повідомлялося про випадки раку молочної залози (однак індукція злоякісної пухлини спіронолактоном не була продемонстрована).
Серед К + -зберігаючих діуретиків найбільше застосовується спіронолактон. Це показано при лікуванні набряків або гіпертонії. Його можна успішно використовувати при лікуванні первинного гіперальдостеронізму або при рефрактерних набряках, пов’язаних із вторинним гіперальдостеронізмом (СН, цироз, важкий асцит, СН). Зазвичай у цій ситуації це пов’язано з петльовими діуретиками або тіазидами, при цьому комбінація є корисною через посилення ефектів, запобігання самообмежувальному ефекту петльових діуретиків, а також низький ризик розвитку калійних розладів. Це можна вважати діуретиком першого вибору при цирозі печінки. Дані літературних джерел свідчать про те, що у поєднанні зі стандартною терапією спіронолактон може зменшити смертність та захворюваність у пацієнтів із серцевою недостатністю III та IV класів за NYHA.
ІНГІБІТОРИ ВУГЛЕКСИДНОЇ ГІДРАЗИ
Ацетазоламід, дихлорфенамід, метазоламід, інгібітори карбоангідрази - це препарати зі структурою суфонаміду.
На рівні епітеліальних клітин TCP було виділено 2 типи карбоангідрази (один тип IV, розташований на рівні просвітньої та базолатеральної мембрани, та один тип II, розташований у цитоплазмі цих клітин). Усередині клітини TCP через внутрішньоцитоплазматичну карбоангідразу остаточно утворюються Н + і НСО-3. Н + буде виділятися в просвіт за допомогою антипортового механізму, розташованого на просвіті мембрани, в обмін на Na +, який потраплятиме в епітеліальну клітину. Згодом Н + з просвіту утворює разом з НСО-3 вугільну кислоту, яка через черговий вуглекислий ангідроз (цього разу з просвіту) перетворюється на СО2 та Н2О, які потраплять у клітини. Na +, що потрапив у клітину, буде транспортуватися до інтерстиціалу за допомогою простого механізму, розташованого на рівні базолатеральної мембрани, що також забезпечує відтік HCO-3 до інтерстиціалу. Na + може також досягати інтерстиціального простору через Na + -K + АТФазу, розташовану на рівні базолатеральної мембрани. Цей насос забезпечує приплив K + в клітину в обмін на Na +. На рівні базолатеральної мембрани також описані K + канали, які забезпечують її відтік в інтерстиціальний простір.
Гліцерин, ізосорбід, маніт, сечовина, осмотичні діуретики - це гіперосмолярні речовини, фармакологічно інертні, з високою швидкістю клубочкової фільтрації і не реабсорбуються канальцево.
Їх введення зазвичай здійснюється у досить високих дозах, які збільшують осмолярність плазми та канальцевої рідини, викликаючи мобілізацію води з тканин. Вважається, що вони діятимуть на рівні TCP. Будучи речовинами, які не реабсорбуються, вони обмежують осмос води в інтерстиціальному просторі та зменшують концентрацію Na + в просвіті. Таким чином, вони будуть утримувати осмотичний еквівалент води, збільшуючи тим самим об’єм сечі. Манітол можна застосовувати пацієнтам, які переносять операцію на серці, для лікування синдрому, викликаного електролітним дисбалансом у хворих на діаліз, для контролю внутрішньоочного тиску при глаукомі (до або після операції) та для лікування пацієнтів з набряками. церебральний до або після нейрохірургічного втручання.
Розуміння цих складних молекулярних механізмів дії діуретиків, настільки різних, але зрештою із загально порівнянними результатами, є важливим для вибору найбільш підходящої речовини для різних клінічних ситуацій та для уникнення можливих терапевтичних помилок.
Гудман, Гілман - Фармакологічна основа терапії, 10-е видання; 2001; 757-789
Inscho Ew - Фізіологічна роль рецепторів P2X1 у мікрорегуляторній поведінці нирок при мікрорегуляторному регулюванні, J Clin Invest, 2003 грудня; 112 (12): 1895-905
Katzung B - Основна та клінічна фармакологія, McGraw-Hill, 2000.
Кент D - Гостра ниркова недостатність, спричинена манітолом, Amer J Med, том 115, випуск 7, листопад 2003 р., С. 593-594
Klausner E - Фармакокінетика і фармакодинаміка фуросеміду після введення гастроретенційної лікарської форми здоровим добровольцям, J Clin Pharmacol, липень 2003 р .; 43 (7); 711-20
Kuyvenhoven J - Коли можна уникати введення фуросеміду?, Clin Nucl Med, 2003 вересня: 29 (9); 732-7
Laurent S - Комбінація дуже низьких доз периндоприлу та індапаміду: ефективність артеріального тиску та пошкодження органів-мішеней, J Hypertens Suppl, 2003, червень; 21 Додаток 3: S11
Ліппінкотт - Ілюстрована фармакологія, Під ред. Калісто, 2000; 223-235
Люллманн - кольоровий атлас фармакології; Ред. Тієма; 158-165
Messerli Fh - Чи забезпечують тіазидні діуретики захист від інсультів?, Arch Intern Med, 2003, 24 листопада; 163 (21): 2557-60
Морено Е - Однонуклеотидний поліморфізм змінює активність ниркового Na-Cl-котранспортера та виявляє роль трансмембранного сегмента 4 у активності хлоридів та тіазидів, J Biol Chem, 2004, 5 лютого
Pitt B - Блокада мінералокортикоїдних рецепторів - нові уявлення про механізм дії, J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2003 вересень; 4 (3): 164-8
Schetz M - Чи слід застосовувати діуретики при гострій нирковій недостатності? Best Pract Res Clin Anaesthesiol, 2004 Бер; 18 (1): 75-89
Строеску V - Фармакологічні основи медичної практики, Медичне видавництво, 6-е видання, 1999; 429-449
Uechi M - Вплив петльових діуретиків фуросеміду та торасеміду на діурез у собак та котів, J Vet Med Sci, 2003 жовтня; 65 (10): 1057-61
Яманучі Н - Вплив ацетазоламіду на зміни мозкового кровотоку та метаболізму кисню під час візуальної стимуляції, Neuroimage, 2003, 20 вересня (1); 543-9