Новий інгібітор PDE-4 рофлуміласт

Ми використовуємо файли cookie, щоб постійно розробляти DAZ.online та адаптувати його все краще і краще до ваших потреб. DAZ.online фінансується за рахунок реклами, і для цього також встановлюються файли cookie. Тому використання веб-сайту можливе лише за умови згоди на використання файлів cookie. Подробиці щодо використання файлів cookie можна знайти в нашій декларації про захист даних.

Ми використовуємо файли cookie для покращення Вашого досвіду та надання персоналізованого вмісту. Ми фінансуємося з реклами, яка також потребує файлів cookie. Тому, щоб використовувати DAZ.online, вам потрібно погодитися на використання файлів cookie.

«Шкода! Але DAZ.online не може повністю обійтися без файлів cookie, зокрема, тому що ми фінансуємо себе за рахунок доходів від реклами. Тому зараз ви не можете використовувати DAZ.online без цієї згоди.

На жаль, ви не можете отримати доступ до DAZ.online, не погодившись із використанням файлів cookie.

DAZ.online
DAZ/AZ
ДАЗ 29/2010
Новий інгібітор PDE-4 .

Ліки та терапія

За підрахунками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), у даний час 80 мільйонів людей у всьому світі страждають на ХОЗЛ середньої та важкої форми (хронічна обструктивна хвороба легень), прогресуюче, незворотне захворювання легенів. У 2005 році понад три мільйони людей померли від цієї хвороби, що становить близько 5% усіх смертей у всьому світі. У Сполучених Штатах ХОЗЛ зараз є четвертою причиною смертності, і, за підрахунками ВООЗ, до 2020 року вона зросте до третьої. У Німеччині це страждає від 10 до 15% населення.

Куріння та інші забруднюючі речовини

Більшість усіх захворювань на ХОЗЛ можна віднести до куріння та пасивного куріння, при якому забруднювачі дихальних шляхів та легеневої паренхіми призводять до запальних процесів. На додаток до сигаретного диму, ХОЗЛ можуть сприяти також такі хімічні речовини, як пари палива та інші токсичні гази, а також неорганічні та органічні частинки пилу.

ХОЗЛ розвивається протягом багатьох років із хронічного бронхіту, який протікає з кашлем та мокротою протягом щонайменше трьох місяців щонайменше двох років поспіль. Першою ознакою хронічного бронхіту є кашель вранці, що виділяє жорсткі виділення. Це супроводжується відхаркуванням, кашлем і задишкою під час фізичних вправ (симптоми "AHA").

Невпинне звуження дихальних шляхів

Як тільки ХОЗЛ розвивається із хронічним запаленням дихальних шляхів, легеневої тканини та легеневих судин, дихальні шляхи постійно звужуються. Функція легенів безповоротно втрачається, і задишка, яка на початку захворювання виникає лише при фізичному навантаженні пацієнта, наприклад, піднімаючись сходами, продовжує турбувати пацієнта навіть у стані спокою. Характерні епізоди, в яких симптоми посилюються, як напади, загострення. Їх частота і тяжкість зазвичай зростають із прогресуванням захворювання.

На пізніх стадіях легенева тканина настільки сильно пошкоджена, що розвивається емфізема легенів. Поверхня легенів, через яку все ще можна приймати кисень, стає меншою, і пацієнт потребує додаткового кисню, який зазвичай подається через носогастральний зонд. У довгостроковій перспективі хронічна нестача кисню призводить до серцевої недостатності.

Лікування за покроковим планом

Першим і найважливішим етапом лікування ХОЗЛ є негайна відмова від куріння. Сучасна медикаментозна терапія ХОЗЛ заснована на інгаляціях бета-симпатоміметиків короткої та тривалої дії, а також антихолінергіків короткої та тривалої дії, які необов’язково доповнюються інгаляційними або системними глюкокортикоїдами. Ці препарати застосовуються за поетапним планом. Якщо їх використовувати вчасно, вони можуть зупинити втрату функції легенів, але не можуть повернути розвиток хвороби назад.

На першій стадії для розширення дихальних шляхів, якщо це необхідно, застосовують інгаляційні бета-2-симпатоміметики короткої дії, такі як фенотерол, сальбутамол і тербуталін. Вони працюють швидко, але тривають лише близько чотирьох-шести годин. Симпатоміметики тривалої дії бета-2, такі як формотерол, сальметерол та індакатерол, допомагають на більш запущених стадіях. Оскільки симпатоміметики бета-2 не пригнічують запалення, їх часто комбінують з інгаляційними глюкокортикоїдами, такими як будесонід та флутиказон. Пероральні глюкокортикоїди використовуються лише короткочасно для лікування погіршення стану; вони не призначені для тривалої терапії.

Інгаляційні антихолінергічні засоби, такі як іпратропій та тіотропій, також використовуються для бронходилатації, також у поєднанні з бета-2-симпатоміметиками. Теофілін також є препаратом третього вибору на пізніх стадіях.

Багато пацієнтів з важкою формою ХОЗЛ (ОФВ 1 секунди після передбаченого бронходилататора нижче 50%) залишаються симптоматичними, незважаючи на наявні методи лікування, і часті загострення.

Вибіркове інгібування фосфодіестерази 4

Рофлуміласт - це новий варіант лікування ХОЗЛ. Це перший селективний інгібітор ФДЕ-4, затверджений для пероральної терапії пацієнтів із ХОЗЛ середньої та важкої форми. Як і теофілін, рофлуміласт діє, пригнічуючи фосфодіестерази - лише набагато конкретніше. Фосфодіестерази - це сімейство ферментів, які впливають на метаболізм клітин. Ефект рофлуміласту обумовлений головним чином протизапальною дією і меншою мірою бронходилататорним ефектом.

Нова діюча речовина вибірково пригнічує фермент фосфодіестеразу 4 (ФДЕ 4), який відіграє важливу роль у запальних механізмах ХОЗЛ. У легеневій тканині людини PDE 4 утворюється у великій кількості імунокомпетентних та прозапальних клітин, що мають значення для ХОЗЛ. Там фермент розщеплює протизапальну внутрішньоклітинну речовину-речовину cAMP (циклічний аденозинмонофосфат) до неактивного AMP. Як результат, запальні клітини та їх медіатори домінують. Інгібування рофлуміластом зміщує рівновагу в бік протизапальних процесів і призводить до зменшення активності запальних клітин.

Приймати раз на день

Доза рофлуміласту становить 500 мкг один раз на день. Таблетки слід приймати з водою в один і той же час доби, і їх можна приймати незалежно від прийому їжі. Новий активний інгредієнт має високу біодоступність для перорального застосування близько 80%, великий об'єм розподілу, тривалий період напіввиведення та лінійність дози, так що фармакокінетичні вимоги виконуються для досягнення високого активного рівня в цільовій тканині.

У людини рофлуміласт широко метаболізується. Отриманим фармакодинамічно активним основним метаболітом є N-оксид рофлуміласту. Після перорального прийому середній ефективний період напіввиведення рофлуміласту з плазми становить приблизно 17 годин, а його метаболіту N-оксиду - приблизно 30 годин. Зв’язування з білками плазми крові рофлуміласту та N-оксиду рофлуміласту становить приблизно 99 та 97% відповідно. Рівноважна концентрація у плазмі крові після прийому один раз на добу досягається приблизно через чотири дні (рофлуміласт) та шість днів (рофлуміласт-N-оксид). Близько 20% виведення відбувається з калом та близько 70% із сечею у вигляді неактивних метаболітів.

Поліпшення функції легенів, зменшення загострень

У кількох клінічних дослідженнях рофлуміласт призвів до поліпшення функції легенів та статистично значущого зниження частоти помірних до важких загострень на 17% у понад 3000 пацієнтів із ХОЗЛ з кашлем, мокротою та ризиком загострень різного ступеня при прийомі протягом дванадцяти місяців. . Інтервали без загострення можуть бути продовжені (71 проти 81 дня), а повторне загострення (148 проти 177 днів) відкладено. Вплив на функцію легенів спостерігався протягом чотирьох-восьми тижнів після початку лікування рофлуміластом і зберігався протягом усього дослідження. Ефект не залежав від одночасного застосування агоністів бета-2 тривалої дії, які застосовували близько 50% пацієнтів. За необхідності дозволялося приймати екстрені ліки із сальбутамолом або альбутеролом, але інгаляційні глюкокортикоїди та теофілін - не.

Як доповнення до стандартної терапії бронходилататорними препаратами, рофлуміласт мав адитивний ефект у покращенні функції легенів. У двох дослідженнях протягом шести місяців із загальною кількістю 1600 пацієнтів рофлуміласт у комбінації з тіотропієм або сальметеролом продемонстрував статистично значуще поліпшення порівняно з плацебо. При середньому початковому обсязі близько 1,0 літра ємність за одну секунду покращилася на 49 мл при одночасному застосуванні з бета-симпатоміметичним сальметеролом тривалої дії, при одночасному застосуванні з антихолінергічним тіотропієм тривалої дії на 80 мл.

Добре переноситься

Загалом, пацієнти з ХОЗЛ добре переносили рофлуміласт. Побічні ефекти у клінічних випробуваннях були переважно легкими до помірними та тимчасовими. Сюди входили від 1 до 6% діареї, нудоти та головного болю, які в основному виникали протягом перших кількох тижнів терапії та переважно регресували в процесі подальшої терапії. Якщо непереносимість зберігається, слід переглянути терапію рофлуміластом. Дослідження також виявили втрату ваги, яка була більшою із збільшенням ваги пацієнта, у середньому 2,2 кг.

Інгібітори ферментів цитохрому P450 можуть затримати розпад рофлуміласту. До них належать інгібітори CYP3A4, еритроміцин та кетоконазол, та інгібітори CYP1A2, такі як флувоксамін, та комбіновані інгібітори CYP3A4/CYP1A2, такі як еноксамін або циметидин. Одночасний прийом цих речовин з рофлуміластом може призвести до збільшення експозиції та стійкої непереносимості. Навпаки, одночасне введення сильних індукторів цитохрому Р450, наприклад фенобарбіталу, карбамазепіну та фенітоїну, може призвести до зниження терапевтичної ефективності рофлуміласту. Однак взаємодії рофлуміласту з типовими супутніми ліками поки не відомі.

Оскільки рофлуміласт розщеплюється в печінці, його не можна застосовувати при середній та важкій дисфункції печінки.

джерело Інформація спеціаліста Daxas®, станом на липень 2010 р. Calverley, P. M. A., et al. Лікування рофлуміластом при симптоматичній хронічній обструктивній хворобі легенів. Lancet (2009) 374: 685-694. Fabbri, L.M., et al. Рофлуміласт покращує роботу легенів у пацієнтів із середньо важкою хронічною обструктивною хворобою легень, які отримують бронходилататори тривалої дії. Lancet (2009) 374: 695-703. Gross, N.J., et al.: Лікування хронічної обструктивної хвороби легенів рофлуміластом, новим інгібітором фосфодіестерази 4. J. Chron. Обструкція. Шлунок. Дис. (2010) 7: 141-153. Професор доктор Хельго Магнуссен, Гросгансдорф; Професор доктор мед. Дип. Інж. Гельмута Тешлера, Ессен; Професор доктор Лікар. Роберт Бальс, Хомбург/Саар; Спеціалізована прес-конференція "Можлива зміна парадигми в терапії ХОЗЛ?", Баден-Баден, 3 липня 2010 р., Організована Nycomed GmbH, Констанція.