Новий привід для регенерації печінки
Медицина 25.09.2017 lz
За допомогою широкого аналізу білків печінки дослідники ETH виявляють білок, який необхідний для регенерації печінки. І вони пояснюють механізм дії цього білка.
Печінка є центром детоксикації організму і може певною мірою повністю регенеруватись. | йодієм/Фотолія
Печінка - єдиний орган, який може повністю регенерувати без рубців навіть після серйозних травм. Отже, для донорства органів ви можете видалити частину печінки і використовувати її для іншої людини. Печінка людини відновлюється до початкових розмірів протягом декількох тижнів, якщо вона не опускається нижче певного мінімального розміру. Але якщо хтось дарує частину своєї печінки іншій людині, розміри решти частин печінки знаходяться на межі можливості регенерації як у донора, так і у реципієнта. Тому дослідження та медицина дуже зацікавлені в подальшій оптимізації цієї надзвичайної здатності печінки. Для цього важливо визначити гени, що беруть участь у регенерації, та білки, що походять з них, та вивчити їх функцію.
Поступ вперед із протеомікою
Тому дослідники ETH із групи Сабін Вернер, професора клітинної біології, обрали новий підхід разом із експертом з протеоміки Ульріхом ауф демом Келлером для виявлення раніше невідомих молекулярних суб'єктів та сигнальних шляхів при регенерації печінки. Дослідників особливо цікавили білки, які ініціюють регенерацію протягом перших 24 годин після травми, тобто до того, як клітини печінки починають розмножуватися.
Печінка є найбільшою залозою в організмі, бере участь у великій кількості обмінних процесів і виробляє важливі ферменти та білки.
За допомогою широкомасштабного аналізу білків вони визначили понад 2500 білків із клітинної рідини та ядер клітин печінки миші. З цілої печінки, а також з тих, з яких заздалегідь хірургічно видалено дві третини печінки. Процедура відповідає процедурі, яка також проводиться у людей, наприклад після видалення пухлини.
Виявлено центральний перемикач
За допомогою статистичних методів та попередніх біологічних знань дослідники звузили вибір знайдених білків. З Nedd4-1 білок нарешті виділився серед натовпу. Подальші дослідження підтвердили, що Nedd4-1 відіграє центральну роль у регенерації печінки.
Сабін Вернер та її колеги вже були знайомі з Nedd4-1: це фермент, який убіквітує інші білки, тобто може змінювати їх, приєднуючи невеликий білок убиквітин. "Однак ми були здивовані тим, що про убиквітацію під час регенерації печінки було відомо дуже мало, і про роль Nedd4-1 у цьому процесі нічого не було відомо", - говорить професор ETH.
Так звані нокдаун-експерименти показали вченим, що цей фермент насправді відіграє центральну роль. За допомогою спеціальних рибонуклеїнових кислот, відомих експертам як малі інтерферуючі РНК (siRNA), дослідникам вдалося вимкнути Nedd4-1 у печінці мишей. Клітини печінки, уражені цим відключенням, згодом вже не мали можливості ефективно ділитися, і частково ампутована печінка тварин регенерувала погано або взагалі не регенерувала. Через кілька днів це призвело до відмови цього життєво важливого органу, тому дослідних тварин довелося вчасно евтаназувати. Нокдаун Nedd4-1 не впливав на клітини інтактної печінки.
Впливає на важливі рецептори
Вчені ETH також змогли показати, як працює Nedd4-1. Фермент працює опосередковано, активуючи передачу сигналу через рецептори фактора росту, які знаходяться в мембрані клітин печінки.
У разі травми - незалежно від тканини - у кровообіг потрапляє велика кількість факторів росту. Щоб стимулювати клітини до розмноження, ці фактори росту повинні приєднуватися до певних рецепторів на клітинній поверхні. Це запускає каскад сигналів, в кінці якого клітина отримує команду розділити. Nedd4-1 активує молекулу адаптера, яка пов'язана з таким рецептором. Тільки тоді, коли Nedd4-1 забезпечив цей адаптер молекулою убиквітину, подається стартовий сигнал для поділу клітин та регенерації печінки.
Без Nedd4-1 адаптер не активується ефективно або взагалі не активується, а ланцюг сигналів сильно порушений. "Зараз ми вперше змогли спостерігати цей процес in vivo", - радісно говорить Ульріх ауф дем Келлер.
Можлива фармацевтична мета
Nedd4-1 може бути цікавою метою для фармацевтичних втручань, наприклад, для сприяння регенерації печінки відповідними препаратами або для втручання в пухлини, блокуючи Nedd4-1. "Оскільки цей білок виконує ключову функцію у впливі факторів росту", - говорить ауф дем Келлер. Хоча дослідження проводили на мишах, його можна легко передати людям. У клітинах печінки людини знаходяться ті самі білки, що і в клітинах печінки миші. Регенерація у людей та тварин порівнянна.
"Те, що ми показуємо тут, все ще є основними дослідженнями", - підкреслює Вернер. Отже, невідомо, чи можна одного разу нові знання використати з користю. Бо вся історія теж хитра. Буйний ріст (печінки) може призвести до пухлин. "Регенерація має деякі паралелі з раком", - говорить професор ETH. Є вказівки на те, що Nedd4-1 більшою мірою утворюється при раку печінки. «Отже, занадто багато цього - це не добре, і не надто мало. Ми повинні з’ясувати, де баланс. Для цього нам слід набагато краще зрозуміти взаємодію різних факторів, перш ніж ми зможемо подумати про безпосереднє втручання у регенерацію печінки, впливаючи на конкретні білки », - говорить Вернер. (ETH, червоний)